血栓弹力图在全膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成风险评估中的应用价值

蔺 超 刘 涛 任 强 石 辉 刘明廷 李贤让 戚大春 孟 涛 王雅宁

1 滨州医学院附属医院关节外科 山东 滨州 256603;2 滨州医学院附属医院肾内科 山东 滨州 256603

下肢深静脉血栓(deep nevous thrombosis, DVT)形成是全膝关节置换术(total knee arthroplasty, TKA)后严重并发症之一，对个人及社会造成负担，但目前能对其发生风险进行的有效评估的检验不多[1-5]。血栓弹力图(thromboelastography, TEG)是由血栓弹力仪描绘出的图形，可监测血液凝固和纤维蛋白形成的动态过程。目前文献表明，在普外及创伤手术中，TEG可用于监测高凝状态，从而指导个性化输血及进行围手术期凝血功能监测[6]。由于血液高凝状态是DVT形成的高危因素之一，从而TEG对评估TKA后下肢DVT形成风险可能具有价值，为此我们设计了本临床前瞻性研究[7-10]。

1 资料与方法

1.1 临床资料 根据纳入、排除及退出标准，选取2018年1月—2020年1月在我科就诊患者316名。纳入标准：①原发性膝关节骨关节炎；②经过3个月的非手术治疗，疼痛仍影响日常生活；③行单侧TKA。排除标准：①年龄<60岁或>75岁；②体质量<45 kg或>100 kg；③肝肾功能异常；④既往血液病史；⑤术前服用抗凝药物；⑥术前存在肢体血栓；⑦血小板计数< 100×103/mL 或> 450×103/mL；⑧患者拒绝行血栓弹力图检查。如出现以下情况随时退出：①对那曲肝素钙过敏；②出现出血并发症；③发生肺栓塞[8,11]。该研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

手术及术后随访由同一治疗组完成，术后采用统一的康复锻炼方案。手术在腰硬联合麻醉下进行，应用施乐辉公司的Genesis Ⅱ全膝关节假体(Smith & Nephew plc, UK)。术中应用气压止血带；松止血带前30 min，静脉滴注氨甲环酸注射液1 g[12]。术后2周内，皮下注射那曲肝素钙预防DVT形成(术后12 h至术后第3天，那曲肝素钙38 IU/kg，术后第4天至术后第14天，那曲肝素57 IU/kg)[4,13]。

所有患者在术前1 d及术后第14天，行双下肢血管彩超检查(CUS)[14]。术后90 d内如患者出现下肢静脉血栓形成症状(如：腓肠肌压痛、肿胀及Hoffman征等)，立即行CUS排除下肢DVT形成。对于出现呼吸困难、呼吸急促、胸痛和/或咯血等的患者，立即行胸部CTA检查，排除肺栓塞。根据术后是否发生下肢DVT，分为非DVT组和DVT组。

1.2 TEG 术前1 d、术后第14天分别采集静脉血5 mL，将全血3.5 mL(血液∶枸橼酸比1∶9)在室温下存储1 h，复钙，血栓弹力仪(渝械注准20162400066)测量[15]。读取以下参数:凝血因子激活时间(R)、血块形成速率参数(K)、弹力图最大振幅(MA)、弹力图最大切角(Alpha)、凝血综合指数(CI)和血栓动力学比(thrombodynamic ratio，TDR)。R反应参加凝血启动过程的凝血因子的综合作用(参考范围：3～8 min)。K为从R时间终点到描记幅度达20 mm所需时间，反映血凝块形成的速率，其中纤维蛋白的功能为主(参考范围：1～3 min)。Alpha是从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角(参考范围：53～72°)，反映纤维蛋白形成的速度和交联。K和Alpha都反映纤维蛋白的功能和水平。MA为TEG迹线的最大振幅(参考范围：50～70 mm)，反映了血凝块的最大强度，主要受血小板和凝血因子的影响，其中血小板的影响约占80%。CI(参考范围：-3 ～ +3)反映样本在各种条件下的凝血综合状态[8,16]。TDR定义为MA×Alpha/R[17-18]，无参考范围。

2 结果

2.1 术前非DVT组与DVT组临床特征 11例患者发生下肢DVT(发生率:3.48%，95%CI: 1.4%～5.4%)，所有血栓均局限于小腿。其中1名患者发生在术后第5天, 余患者发生在术后10 d后，平均为16 d，虽不能说明与停用抗凝药物有关，但根据指南TKA患者药物预防时间最少10～14 d，应考虑延长抗凝时间[19]。上述11例中6例患者无症状，其余5例出现腓肠肌挤压痛及Hoffman's征。非DVT组和DVT组患者的临床特征见(表1)。DVT组的体质量指数(BMI)明显高于非DVT组(P<0.01)，但两组在性别、年龄、是否吸烟、手术时间及止血带应用时间方面无统计学意义。

表1 DVT组和非DVT组基线临床特征

2.2 非DVT组与DVT组的TEG参数在不同时间点(术前、术后)比较 术前，DVT组与非DVT组R值、K值、Alpha角度、MA值、CI值及TDR值差异无统计学意义(表2)。术后，DVT组与非DVT组相比，DVT组R值、K值值显著降低，Alpha、MA、TDR值显著升高(P<0.01)，差异有统计学意义(表3)。但两组术前、术后R值、K值、Alpha值、MA值及CI值均在参考范围内。

表2 术前DVT组和非DVT组TEG参数比较

表3 术后DVT组和非DVT组TEG参数比较

2.3 ROC曲线分析 ROC曲线分析所得R值、K值、Alpha角度、MA值及TDR值，对术后下肢DVT形成诊断的AUC值分别为0.13、0.01、0.90、0.85和0.97；约登指数分别为0.00、0.00、0.66、0.57和0.92。R值、K值、Alpha值、MA值及TDR值的Cut-off值分别为4.18 min、0.07 min、67.30°，67.50 mm和874.66(表4，图1)。R值和K值AUC<0.5，与血栓形成呈负相关，不进行血栓形成的二元logistic回归分析。

表4 ROC曲线分析

2.4 二元logistic回归分析 二元logistic回归分析(表5)提示：BMI、Alpha、MA、TDR均与血栓形成相关(P<0.05)。但在临床实际中，Alpha参考范围：53～72°，MA参考范围：50～70 mm，TDR无参考范围。根据ROC曲线，Alpha和 MA的Cut-off值为67.30°、67.50 mm，其均在参考范围内，所以术后DVT预测因子在血栓弹力图参数中有临床价值的为TDR (OR: 1.01，95%CI:1.00～1.02;P=0.021)。

图1 ROC曲线

表5 二元logic回归(enter)

3 讨论

尽管我们在膝TKA后进行了规范化的预防血栓治疗，但术后仍有下肢DVT发生，发生率与既往报道一致[4,20-21]。血栓形成是一个受多因素影响的过程，包括血小板激活、凝血级联、辅助因子、纤维蛋白溶解等。此外，手术本身对血栓形成也有重要影响[20-21]。TEG是一种快速、客观的检验(需20～30分钟)，可以提供关于凝血级联中几种成分的综合效应的信息。D-二聚体是临床工作中常用的DVT监测方法，文献表明:TEG中CI、MA、Alpha在TKA围手术期抗凝治疗终点预测DVT发生的准确率高于D-二聚体，两者均具有较高的阴性预测值。根据既往研究[6,8,16,21]，我们选择了TEG的6个参数(R值、K值、MA值、CI值、Alpha角度和TDR值)，评估它们对评估TKA术后下肢DVT风险的应用价值。

非DVT组与DVT组数据比较，术后第14天R值、K值、Alpha值、MA值及TDR值差异有统计学意义，组间CI值相似。但是，Alpha值、MA值没有超出参考范围，这与之前研究的结论相似[22]。MA值主要受血小板功能及纤维蛋白的影响[22]。杨军等[8]认为，在行关节置换手术并经抗凝治疗的患者中，预测下肢DVT最有效的是MA 值，其Cut-off为68.5 mm。在本次研究中，我们发现两组术后的Alpha值和MA值均升高，DVT组术后的Alpha和MA值高于非DVT组；但MA值Cut-off为67.1 mm，且与下肢DVT形成关联性不显著。结论的差异可能由以下原因造成：首先，我们使用那曲肝素钙进行抗凝，而杨军等人[8]使用利伐沙班。两种药物的作用机制不同，对TEG影响也不相同[11]。第二，术后抗凝持续时间和那曲肝素钙个体差异方面存在争议[3-4,23]。第三，患者在手术过程中静脉滴注氨甲环酸注射液。TDR值升高提示血栓前状态，TDR值降低提示抗血栓状态，TDR能更好地反映血小板功能[17-18]。临床试验证明术后使用阿司匹林对预防术后血栓形成有效[24]，从另一方面说明血小板功能对TKA术后DVT发生有影响。两组术后TDR值均升高，术后DVT组TDR值高于非DVT组。综合ROC曲线分析计算出的敏感性、特异性和AUC值以及二元logistic回归分析的结果，我们认为TDR值是TEG参数中对评估下肢DVT形成风险最有应用价值的。然而，需要进一步研究来细化参考范围(目前不同厂家产品的TEG参数参考范围不同)，并对不同年龄、性别和种族的患者进行统计。

本研究队列患者DVT的发生率为3.48% (95%CI, 1.4%～5.4%)，且本研究样本量较小，这些因素限制了ROC曲线分析结果的可靠性。其次，本研究在根据既往文献确定在术后第14天行TEG检查，但最佳连续性测试时间尚需进一步研究。