螺内酯治疗射血分数中间值心力衰竭的疗效与安全性

王佳鑫 张丽娜 刘永利 潘洪涛

心力衰竭是一种临床综合征，其症状和（或）体征由心脏结构和（或）功能异常引起，并由利钠肽水平升高和（或）肺部或全身充血的客观证据所证实[1]，其5年生存率不及一半，被称为是“心血管领域尚未被攻克的堡垒”。临床上依据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）把心力衰竭分成了射血分数降低的心力衰竭（LVEF＜40%）、射血分数保留的心力衰竭（LVEF≥50%）和射血分数中间值的心力衰竭。射血分数中间值心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）即LVEF范围在40%～49%的心力衰竭。HFmrEF诊断除了依据LVEF外，还需要有心力衰竭的症状体征、利钠肽的升高，超声检查存在左室肥厚和/或左房扩大、舒张功能异常中的至少1条。2016年ESC心力衰竭指南首次明确定义了HFmrEF，将其作为心力衰竭的一个独立表型来进行研究。近年来的研究显示，HFmrEF年发病率达6.7/10 000[2]。HFmrEF占全部心力衰竭人群的10%～20%[3]。HFmrEF的相关研究起步比较晚，截至目前，国内外指南并未对HFmrEF的治疗做出具体推荐。螺内酯是目前临床普遍应用的醛固酮受体拮抗剂，其治疗射血分数降低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的疗效各指南已经达成共识。螺内酯亦可降低射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的心衰住院率。然而，关于螺内酯治疗HFmrEF的研究较少且其治疗的价值存在争议[4]。本研究旨在观察螺内酯治疗HFmrEF的临床疗效及安全性，为HFmrEF的药物治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年7月—2019年7月就诊于吉林省一汽总医院心内科的HFmrEF患者80例。纳入标准：（1）符合欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断与治疗指南2016中对HFmrEF的诊断标准[5]，存在心力衰竭的症状和体征，LVEF范围在40%～49%，N末端B型利钠肽原（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）≥125 ng/L，超声检查存在左室肥厚和（或）左房扩大、舒张功能异常中的至少1条。（2）所有患者治疗前未长期服用螺内酯。排除标准：瓣膜性心脏病；心包疾病；先天性心脏病；肥厚型心肌病；扩张型心肌病；限制性心肌病；低血压；严重的肝肾功能不全；高钾血症；恶性肿瘤预期生存时间＜1年者；精神疾病；对螺内酯不能耐受者；不能配合研究者。经患者知情同意，按照随机数字表法将其随机分成观察组和对照组。观察组40例患者，组内男性25例，女性15例；年龄40～75岁，平均年龄为（62.21±10.85）岁；心功能Ⅱ级7例，心功能Ⅲ级30例，心功能Ⅳ级3例。对照组40例患者，组内男性24例，女性16例；年龄43～72岁，平均年龄为（62.40±10.11）岁；心功能Ⅱ级8例，心功能Ⅲ级28例，心功能Ⅳ级4例。两组基本资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该次研究获院伦理委员会的批准。

1.2 方法

对照组：依据2016年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南，在无禁忌证的前提之下，对入选患者采取心力衰竭的常规药物治疗方案。包含利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）或血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、地高辛等药物；并积极的控制血压、控制血糖、限盐、戒烟戒酒等。观察组：在上述心力衰竭的常规药物治疗的基础上，同时给予螺内酯（江苏正大丰海制药有限公司，批准文号：H32020077，规格：20 mg/片）20 mg/d。两组连续治疗6个月。

1.3 观察指标

（1）对比两组患者临床治疗总有效率。对比两组患者治疗前后的心功能改善情况。疗效的评定：显效评定为心力衰竭的症状得到明显的控制，心功能改善≥2级；有效评定为心力衰竭的症状得到部分控制，心功能改善1级；无效评定为心功能未得到改善或心力衰竭加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%[6]。（2）对比治疗前后两组患者的心功能指标变化，包括6 min步行距离（6-min walking distance，6 MWD）、LVEF、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）以及NT-proBNP。超声仪器为惠普公司HP 5500彩色多普勒超声显像仪。NT-proBNP测定采用电化学发光法（美国强生 VITROS 5600全自动生化免疫分析仪）。（3）对比两组患者治疗前与治疗后血钾水平的变化。

1.4 统计学处理

应用SPSS 21.0软件对本次研究的数据进行统计学分析和处理。计量资料用（）表示，采用t检验。计数资料用（n，%）表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床总有效率

观察组中显效17例（42.50%）、有效17例（42.50%）、无效6例（15.00%），总有效率为85.00%（34/40）；对照组中显效12例（30.00%）、有效13例（32.50%）、无效15例（37.50%），总有效率为62.50%（25/40）。观察组的临床治疗总有效率明显优于对照组的治疗总有效率，两组间的临床总有效率差异有统计学意义（χ2=5.230，P=0.022）。

2.2 心功能指标比较

两组治疗前的6 MWD、LVEDD、LVEF、NT-proBNP相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组的6 MWD、NT-proBNP和对照组相比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；但观察组的LVEF、LVEDD和对照组的相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后的心功能指标比较 （）

表1 两组治疗前后的心功能指标比较 （）

组别 6 MWD（m） LVEDD（mm） LVEF（%） NT-proBNP（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=40）300.50±34.99477.72±53.88 63.22±4.51 56.54±3.7743.83±1.6155.11±5.022 423.52±783.641 178.84±493.37对照组（n=40）302.61±36.59422.12±48.90 63.13±4.02 57.20±4.3144.34±1.4254.63±3.972 415.60±839.811 695.09±573.66 t 值 0.768 0.213 0.374 0.429 0.575 0.428 0.195 0.112 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 安全性

治疗前，观察组的血钾水平 [（4.03±0.29）mmol/L]较对照组 [（3.98±0.38）mmol/L]差异无统计学意义（t=0.416，P＞0.05）。治疗后，观察组的血钾水平 [（4.73±0.31）mmol/L]较对照组[（4.29±0.37）mmol/L]显著升高，差异有统计学意义（t=1.019，P＜0.05）。但两组患者均未发生高钾血症。

3 讨论

LVEF是慢性心力衰竭分型的重要依据，既往指南依据LVEF将慢性心力衰竭分为了HFrEF和HFpEF两大类型。在以往关于心力衰竭的众多研究中，HFmrEF常常被排除在外，仅有一部分被纳入了HFrEF、HFpEF的研究中。自从HFmrEF概念正式提出以来，其作为一个特殊的心力衰竭类型，研究逐渐增多。初步研究发现，作为位于HFrEF和HFpEF之间的“灰区”，HFmrEF的临床特点、影像学表现以及预后均介于HFrEF和HFpEF之间[3，7]。HFmrEF的病理生理基础目前仍不明确。有研究测定心力衰竭患者的血浆生物标志谱，结果观察到反应心肌牵张的指标在HFrEF中明显增高，反应炎症的指标在HFpEF中明显增高；而HFmrEF的生物标志谱变化处于两者之间，这似乎与HFmrEF轻度收缩、舒张功能障碍相关[8]。迄今为止，尚无专门针对HFmrEF人群药物治疗的大型循证医学证据，临床上仍以经验治疗为主。由于以往HFpEF患者的研究中包含了一部分HFmrEF人群，因此ESC指南建议根据HFpEF的证据推荐 HFmrEF的治疗方案[9]。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活在慢性心力衰竭的发生、发展中扮演了重要角色。作为慢性心力衰竭治疗“金三角”之一的螺内酯，它能够有效的阻断醛固酮与其受体的结合，拮抗醛固酮所引起的钠水潴留、血管内皮功能异常、心肌纤维化、促心室重构、致心律失常等不良作用[10-11]。螺内酯已被大型随机试验证实可以改善HFrEF患者的结局。TOPCAT研究发现螺内酯对于心血管死亡、心脏骤停或住院的复合主要结局没有影响，然而螺内酯可使LVEF在45%～49%患者的心血管死亡率及心衰住院率降低，而当LVEF＞60%时则无作用[12]。国内HFmrEF人群研究观察到，螺内酯可以显著降低HFmrEF的全因死亡和再住院复合终点发生率；进一步比较高剂量组（50 mg/d）与低剂量组（25 mg/d）组间差异无统计学意义[13]。然而，CHART-2研究结果却显示醛固酮受体拮抗剂无法给HFmrEF全因死亡率带来获益[14]。

本研究发现，HFmrEF在常规药物治疗的基础上加用螺内酯，其总有效率高于单纯采用常规药物治疗。6 min步行试验作为评价心功能的无创检查，其耐受性良好，更能反映患者的日常活动能力。NT-proBNP是反应心肌牵张的指标，与HFmrEF症状和预后密切相关，NT-proBNP水平的下降可减少HFmrEF死亡率及心衰住院率[15-16]。治疗后，两组患者均观察到6 MWD延长、NT-proBNP水平下降，但螺内酯治疗组指标改善更加明显，提示螺内酯能够改善患者临床症状，提高运动耐量。两组的心脏超声指标LVEF及LVEDD治疗前与治疗后差异无统计学意义，提示螺内酯对HFmrEF的心脏结构变化尚不能明显改善。治疗后，螺内酯治疗组血钾水平虽较对照组升高，但未发生高钾血症，提示螺内酯在长期治疗中具有较好的安全性。本研究结果对于扩展螺内酯在慢性心力衰竭患者中的适用范围提供了一定的证据，值得临床上进一步的探究和推广。

本研究亦存在一些局限性。首先，本研究的样本量偏小，随访的时间较短；其次，本研究为观察性研究，后续还需要加大样本量、采用随机对照试验对结果进行进一步验证，以得出更加可靠的结论应用于临床。

综上所述，临床使用螺内酯治疗HFmrEF，能够缓解心力衰竭的症状，提高患者的活动耐量，降低NT-proBNP水平，改善患者心功能；其临床疗效明显，且长期使用有较好的安全性。

相关研究证实，缺血性心脏病是HFmrEF的一个独立危险因素[17]。缺血性病因在HFmrEF患者中占比可高达61%[18]。笔者所在团队后续将研究经皮冠状动脉介入治疗对不同左心室射血分数的缺血性心脏病心功能的影响，并对团队研发的新型可降解覆膜支架进行临床应用研究。