某院索拉非尼临床使用情况与对策分析

陈钟黎

肝癌与肾癌均是恶性肿瘤病变，是我国成年人常见的恶性肿瘤，好发于40～60岁，在肿瘤死亡率中居高不下，治疗肿瘤性病变首要目的是进行靶向治疗或抑制肿瘤细胞繁殖。新型药物索拉非尼（sorafenib）是一种既可抑制肿瘤繁殖，又能抑制血管生成多激酶的药物[1]。在我国于2006年11月正式获批上市，该药用于对晚期肾癌、肝细胞肝癌的治疗[2-3]。据有关研究VEGF水平上升会提高肿瘤因子繁殖水平[4]；HIF-1α可在氧组织缺氧时供氧或降低氧的消耗，维持内环境稳定，但一直增多会造成线粒体代谢减少，白介素增多，导致炎性反应，刺激肿瘤组织的变异与繁殖[5]；AFP是肝癌患者的标志性物，大约80%肝癌患者AFP均会升高[6]。索拉非尼在临床中的使用会对正常的细胞功能产生不良的反应，尤其是对患者血管内皮生长因子、低氧诱导因子-1α、甲胎蛋白血清细胞因子有一定的影响[7-11]。本研究就对患者临床使用索拉非尼情况与对策进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取赤峰市肿瘤医院肿瘤科2019年2月—2021年1月收治的64例肝癌与肾癌患者为研究对象。肝癌组患者33例，肾癌组患者31例。肝癌组患者男22例，女11例，年龄50～71岁，平均（58.16±2.57）岁，病程1～5年，平均（2.51±1.21）年，病理分型：块状型15例，结节型15例，弥漫型3例；病理分期肝癌Ⅰ期10例，肝癌Ⅱ期12例，肝癌Ⅲ期8例，肝癌Ⅳ期3例。肾癌组患者男21例，女10例，年龄50～72岁，平均（58.11±2.54）岁，病程1～5年，平均（2.47±1.16）年，病理分型：透明细胞癌3例，乳头状细胞癌5例，嫌色细胞癌5例，未分类肾细胞癌5例，集合管癌6例，骨髓质癌5例，基因相关性肾癌2例；病理分期：肾癌Ⅰ期10例，肾癌Ⅱ期12例，肾癌Ⅲ期8例，肾癌Ⅳ期1例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本试验经医院伦理委员会批准。

1.1.1 纳入标准 （1）诊断标准：符合《实用内科学》[12]中关于肝癌、肾癌的诊断。（2）患者家属知情同意。（4）未进行过相关治疗。

1.1.2 排除标准 （1）合并有心肺等其他脏器肿瘤疾病。（2）合并有免疫系统疾病。（3）对使用药物过敏者。（4）机体具有严重感染患者。（5）患有凝血系统疾病。（6）患者语言障碍、精神类疾病。

1.2 方法

所有患者治疗前采集晨起空腹静脉血5 mL，采用美国贝克曼库尔特Avanti J-15R高速离心机，3 000 r/min，离心15 min，留取血清。患者服用索拉非尼（秘鲁Pinnacle Pharma Del Peru S.A.C. ，规格0.2 g，国药准字H20160201），剂量为每次0.4 g（2×0.2 g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。服用方法口服，以1杯温开水吞服。治疗时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。以患者连续治疗11个月为基准，抽取患者晨起空腹静脉血5 mL，3 000 r/min，离心15 min，留取血清，保存过程中如有出现沉淀，应再次离心。使用ELISA法检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），人血管内皮细胞生长因子酶联免疫试剂盒由武汉菲恩生物科技有限公司提供；低氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor1α，HIF-1α）采用固相夹心法酶联免疫实验检测，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）检测使用ELISA法检测，由上海晶抗生物有限公司提供检测试剂盒。观察检测治疗前与治疗1年后血管内皮生长因子（VEGF）、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、甲胎蛋白（AFP）的水平。试剂检测前患者需要空腹12 h，检查前1 d晚上，应避免吃油腻的食物。

1.3 观察指标

（1）观察比较患者治疗前与治疗1年后血管内皮生长因子（VEGF）、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、甲胎蛋白（AFP）水平变化差异。VEGF正常值范围：55～90 ng/L[13]，AFP正常范围：＜25 ng/mL[14]，HIF-1α正常范围：0～25μg/L[15]。

（2）观察患者治疗后不良反应情况，如疼痛、乏力、腹泻、手足综合征、瘙疮样皮疹等。

（3）观察患者服用索拉非尼后出现不良反应的分级情况。0级未发生；Ⅰ级轻度；Ⅱ中度；Ⅲ级重度；Ⅳ级十分严重[16]。

1.4 统计学处理

本研究数据资料均采用SPSS 22.0进行统计处理。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察患者治疗前后VEGF、HIF-1α、AFP水平

治疗前肝癌组与肾癌组VEGF、HIF-1α、AFP水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后肝癌组与肾癌组VEGF、HIF-1α、AFP水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后肝癌组VEGF、HIF-1α水平显著低于肾癌组，差异有统计学意义（P＜0.05），但AFP水平显著高于肾癌组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 患者治疗前后VEGF、HIF-1α、AFP水平比较 （）

表1 患者治疗前后VEGF、HIF-1α、AFP水平比较 （）

组别 VEGF（pg/mL） t值 P值 HIF-1α（μg/L） t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后肝癌组（n=33）320.77±34.51138.41±16.78 40.849 ＜ 0.05 52.64±8.41 28.79±8.84 15.884 ＜ 0.05肾癌组（n=31）328.44±27.46147.07±13.09 49.806 ＜ 0.05 52.54±8.46 36.77±7.54 10.975 ＜ 0.05 t值 0.979 2.291 - - 0.047 3.873 - -P值 ＞0.05 ＜0.05 - - ＞0.05 ＜0.05 - -

表1 （续）

2.2 观察患者治疗后不良反应情况

高血压（15.63%）、胃肠道反应（20.31%）、皮疹红斑（21.88%）、手足综合征（23.44%）、疼痛（23.44%）、食欲减退（15.63%）、脱发（15.63%）、恶心呕吐（14.06%）、乏力（15.63%）为高发生率，腹泻（12.50%）、口腔黏膜受损（6.25%）、心肌梗死（1.56%）为低发生率。见表2。

表2 观察患者治疗后不良反应情况（%）（n=64）

2.3 观察患者服用索拉非尼后出现不良反应的分级情况

所有患者0级与Ⅰ级为52例、7例，占总数的81.25%、10.94%。Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级为2例、2例、1例，占总数的3.13%、3.13%、1.56%。总体患者服用药物后不良率为18.75%。见表3。

表3 观察患者服用索拉非尼后出现不良反应的分级情况（%）（n=64）

3 讨论

索拉非尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物[17]。其首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞[18]。

肾癌多年来主要以生物治疗或生物化学治疗为主，但疗效不理想，中位生存期只有10个月左右[19]。肝癌患者主要以手术为主，但存活几率不高，治疗药物少，疗效不理想[20]。索拉非尼能抑制RAF蛋白激酶1（rapidly accelerated fibrosarcoma-1，RAF-1）、人类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，B-RAF）的丝氨酸与苏氨酸激酶活性，以及血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor-2，VGFR-2）、血管内皮生长因 子 受 体 -3（vascular endothelial growth factor-3，VEGF-3）、血小板衍生因子（platelet derived growth factor-β，PDGF-β）、干细胞生长因子受体（stem cell growth factors，G-FACTOR）、Fms样酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase 3，FLT-3）多种受体的酪氨酸激酶活性，具有双重的抗肿瘤作用，能够阻断RAF、MEK、ERK介导的细胞信号传导通路，从而直接抑制肿瘤细胞的增殖[21-23]。抑制肿瘤血管的生成是通过抑制上游的VEGFR与血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）酪氨酸激酶，从而有效的阻断受体酪氨酸激酶信号转导通路，进而发挥多途径、多通路的抗肿瘤效应。陈世晞等[24]研究表明，在患者服用索拉菲尼后进行DSA造影，较服用前肿瘤血管明显变得稀疏，这也说明患者在服用索拉菲尼后能够抑制VEGF受体活性表达，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。在治疗肝癌患者时，索拉菲尼能够抑制肝癌细胞株中的RAF激酶活性，进而阻断MEK、ERK信号的转导途径，ERK是MAPK的传导通路，能被生长因子、血清等外界刺激激活，介导细胞的增值效应[25]。因此在治疗后肝癌组VEGF、HIF-1α水平显著低于肾癌组。CyclinD的转录则依赖于ERK的持续激活和核内的滞留，促进细胞增殖和存活，降低肝癌细胞中的CyclinD水平，抑制肿瘤细胞的增殖[26]。凋亡也是索拉非尼抑制肿瘤细胞繁殖的重要途径，据有关报道[27]HepG2具有抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡的作用。索拉非尼是通过信号传导通路MEK、ERK来降低elF4E的磷酸化水平、下调抗凋亡蛋白的表达，以此来诱导肝癌细胞的凋亡[28]。索拉非尼具有抑制RAF激酶来诱导细胞凋亡的作用，在肾的作用情况显著好于肝脏，实验结果显示出AFP水平显著低于肝癌组。所以本实验患者的血管内皮生长因子（VEGF）、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、甲胎蛋白（AFP）水平显著降低，使得肿瘤细胞生长能得到抑制。

索拉非尼为多靶点、多激酶抑制剂，对多种情况均有显著的抑制作用。在使用过程中也会导致患者出现不良反应，如：（1）高血压反应：在索拉非尼治疗中高血压是常见的不良反应，高血压总发生率为23.25%，索拉非尼引起的血压升高，与药物的机理有关，导致血管内皮功能异常，NO生成减少。对血压升高的患者应密切观测血压，对血压升高明显的患者，使用降压药物。索拉非尼治疗后的患者，会引起肾素、血管紧张素、醛固酮的激活，在选择降压药物时应选择血管紧张素抑制剂，如依那普利，部分不能忍受患者可使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。据有关文献[29]β受体阻滞剂奈必洛尔对血管NO受体有显著的降压效果，可有效降低外周阻力。（2）胃肠道反应：任何药物的使用均有可能引起胃肠道的不良反应，索拉非尼代谢过程中酸碱度随时间变化，直接刺激胃黏膜引起的腹泻症状。这与索拉非尼抑制血管内皮生长因子和多种激酶有关。造成腹泻应给予止泻药物蒙脱石散。脱水严重的患者应及时的补水和电解质，维持电解质的平衡，进食选择一些低纤维、易消化食物。（3）皮疹红斑反应：处理应止痒和保护受损的皮肤，瘙痒部位可涂抹乳膏，如必要时可使用激素类药物，病变皮肤局部禁止应用激素类药品。要叮嘱患者避免抓挠，使用干净温水冲洗。（4）手足综合征反应：手足综合征是肿瘤药物常见的不良反应，轻度患者给予相应治疗处理。如：应用润肤霜保护病变皮肤。重度患者除对症处理外，如严重影响患者的生活质量，应综合考虑减轻或停止药物使用。手足综合征发病后叮嘱患者减少活动，保护病变部位，预防皮肤感染。（5）恶心呕吐反应：患者应立即停止食物的摄入，在指导下进行饮食的调节和摄入，在饮食前1 h服用或饭后2.5 h后服用，以此减轻患者的恶心呕吐反应，如患者症状较重可联合使用止吐药物地塞米松、苯海拉明。（6）脱发患者：肿瘤患者接受化疗脱发是不可避免的，可在治疗前，将头发剪短，梳理时避免用力过猛。可在治疗的过程中，佩戴冰帽，减少血流，毛囊的新陈代谢减弱，可减少脱发，或口服维生素E减少脱发。长期的使用会减少微血管和小动脉的数量，使得血管面积减少和外周阻力的增加，使得高血压的风险大大增加[30]。

综上所述，靶向药物索拉非尼的使用应根据患者在不良反应中的表现进行给予用药，轻中度患者可减少药物的使用量。重度患者应停止用药，观察反应调整用药时间、剂量，这样达到最佳的治疗效果。