银杏二萜内酯葡胺注射液联合盐酸氟西汀治疗轻中度脑卒中后抑郁的临床研究

王 东，李晶洁，张 文，刘 江，刘淑梅

目前，脑卒中为脑血管疾病的主要类型之一，具有较高的发病率、致残率和病死率，幸存者可遗留程度不一的后遗症。脑卒中后抑郁为脑卒中的常见并发症，病人可产生过度忧虑、情绪低落等负性情绪表现，严重者可产生轻生想法[1]。临床研究表明，脑卒中后抑郁产生的心理刺激能够降低病人康复的主动性及积极性，影响病人躯体行动能力，导致疾病恢复障碍[2]。目前，轻中度脑卒中后抑郁的治疗主要选择单胺氧化酶抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类药物、5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，其中，氟西汀较为常用，但存在疗程长、抗抑郁谱窄、副反应明显等不足，难以取得满意的效果[3]。近年来，研究发现，银杏制剂的应用较广泛，现已用于心脑血管疾病的治疗[4]。银杏二萜内酯葡胺注射液的内酯含量较多，能够起到抗自由基、抗炎、扩张血管、增加脑血流量等作用。有研究表明，银杏二萜内酯葡胺注射液能够影响神经递质的表达，对脑卒中后抑郁的治疗可能起到一定作用[5]，但目前缺乏大规模、系统的研究报道。本研究旨在分析银杏二萜内酯葡胺注射液联合氟西汀治疗轻中度脑卒中后抑郁的效果及安全性，为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2018年5月—2019年9月收治的97例轻中度脑卒中后抑郁病人，随机分为对照组(48例)与治疗组(49例)。对照组，男26例，女22例；抑郁程度：轻度7例，中度41例。治疗组，男28例，女21例；抑郁程度：轻度4例，中度45例。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。病人及家属均签署知情同意书，且本研究通过新疆医科大学附属中医医院伦理委员会批准。

表1 两组临床资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合脑卒中后抑郁诊断标准[6]，≥3项以下症状(同时满足以下a、b两项中的任意1项，且时间超过7 d，a经常发生的情绪低落；b对日常活动无兴趣、无愉快感；c精神运动性激越或迟滞；d精力显著减退，无原因的持续乏力感；e自我评价过低，或内疚或自责，可达到妄想程度；f反复出现自杀行为、或想死念想；g缺乏决断力，或自觉思考能力明显降低，联想困难；h体重显著下降或食欲不振；i失眠或早醒或睡眠过度)；②既往有缺血性脑卒中病史，大部分发生在脑卒中后12个月内；③症状导致有意义的痛苦或对职业、社交或其他重要功能方面的损伤；④未接受抗抑郁药物；⑤轻中度抑郁[汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分>20分且<35分]；⑥年龄52～74岁；⑦脑卒中病程2～12个月。

排除标准：酗酒、吸毒、服药、躯体疾病或其他重大生活事件所致的精神障碍；重度抑郁；药物或酒精滥用；认知功能障碍；既往有精神病、抑郁症病史。

1.3 方法 两组均予以脑卒中常规治疗，并加强心理干预及康复训练等辅助治疗。对照组给予盐酸氟西汀胶囊(生产厂家：山西仟源医药集团股份有限公司，国药准字Z20073965，规格：每粒20 mg)治疗，每天晨起口服20 mg，持续治疗6周。治疗组在对照组基础上给予银杏二萜内酯葡胺注射液(生产厂家：江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20120024，规格：每支5 mL)治疗，将5 mL银杏二萜内酯葡胺注射液加入250 mL 0.9%氯化钠注射液，缓慢静脉输注，每日1次，持续治疗14 d。

1.4 观察指标 ①于治疗结束时评价临床疗效，抑郁症状全部或基本消失，HAMD评分<5分为治愈；抑郁症状部分消失，HAMD评分5～10分为显效；抑郁症状有所缓解，HAMD评分10～14分为好转；未达到以上标准为无效。治愈及显效判定为有效[6]。②血液指标：于治疗前及治疗结束时采集病人空腹静脉血，常规分离血清。采用酶联免疫法测定血清多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、脑源性神经营养因子(BDNF)水平。③HAMD评分：包含抑郁情绪、有罪感、入睡困难、睡眠不深、早醒、工作及兴趣、自杀、迟滞、激越、躯体性焦虑、精神性焦虑、胃肠道症状、性症状、全身症状等17项条目，>7分为抑郁，分数越高提示抑郁程度越明显[7]。④Barthel指数(BI)评分：包含穿衣、修饰、进食、洗澡、控制小便、控制大便、床椅转移、如厕、上下楼梯、平地行走10个条目，分数越高表明日常生活能力越高[8]。⑤安全性：记录病人不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后血清DA、NE、BDNF水平比较 治疗前，两组血清DA、NE、BDNF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清DA、NE、BDNF水平均较治疗前升高，且治疗组高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清DA、NE、BDNF水平比较(±s)

2.3 两组治疗前后HAMD评分及BI指数比较 治疗前，两组HAMD评分及BI指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组HAMD评分均较治疗前下降，BI指数均较治疗前升高，治疗组改善程度大于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后HAMD评分及BI指数比较(±s) 单位：分

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

近年来，随着临床诊疗技术的不断进步，脑卒中的死亡率明显降低，但有研究发现，脑卒中所致的功能缺损能够导致病人精神障碍，其中，抑郁是与脑卒中事件相关的主要情感障碍性疾病[9]。相关研究报道，脑卒中后抑郁不仅影响病人心理健康状态，且可影响认知功能及神经功能的恢复，增加脑血管疾病的死亡风险[10-11]。氟西汀为目前轻中度脑卒中后抑郁的主要治疗药物，尽管其可快速缓解病人症状，但疗程长、不良反应较多。

近年来，中医药在轻中度脑卒中后抑郁治疗中取得了较好的效果[12]。银杏叶包含多糖、生物碱、酚类等多种功能活性成分，有较多药理作用。银杏二萜内酯葡胺属中成药，为银杏叶重要的生物活性成分，具有抗血小板活化因子作用，能够恢复脑组织正常功能，又可增加脑部血流量，改善脑营养作用[13-14]。银杏二萜内酯葡胺能够增加脑中乙酰胆碱周转率，从而改善抑郁情绪。有研究证实，银杏二萜内酯葡胺可增加纹状体多巴胺浓度，进一步改善病人精神症状[15]。动物实验报道，小鼠服用银杏制剂后大脑额叶等部位的单胺类介质浓度明显增加，并提出银杏制剂可能有精神药理学活性[16]。Liu等[17]研究表明，银杏制剂能够提高抗抑郁药物的效果，并减少药物的副反应。本研究结果显示，银杏二萜内酯葡胺联合盐酸氟西汀治疗有效率明显高于盐酸氟西汀单独治疗，表明银杏二萜内酯葡胺联合盐 酸氟西汀治疗脑卒中后抑郁疗效较好。

脑卒中后抑郁的发病机制较复杂，研究指出，脑卒中后脑内特定部位受损能够导致机体神经肽类、神经递质等浓度变化，引起器质性情感障碍[18-19]。多巴胺为儿茶酚胺类物质，其作为神经递质，可调节锥体外系活动，也可参与精神活动及视觉信息的调控，目前研究已证实多巴胺功能下降在抑郁症发生中有重要作用[20]。NE为单胺类神经递质，有中枢神经兴奋及抑制作用，能够参与机体学习、记忆及情绪等高级神经活动[21]。临床研究认为，NE缺乏能够降低神经兴奋性，增加抑郁的发生风险[22]。BDNF为神经营养因子，其可为多巴胺能、5-羟色胺能等神经元提供重要的营养及支持作用，BDNF水平和认知、情感障碍相关。脑卒中及慢性刺激均可影响BDNF的表达。动物实验发现，慢性应激型抑郁小鼠体内BDNF水平明显降低[23]。有研究发现，提高BDNF水平能够增强神经重塑作用，提高抗抑郁药物的疗效[24]。本研究结果显示，两组治疗后DA、NE及BDNF水平均较治疗前升高，且银杏二萜内酯葡胺联合氟西汀治疗较单纯盐酸氟西汀治疗升高更明显，提示在盐酸氟西汀治疗基础上联合应用银杏二萜内酯葡胺可提高脑内单胺类神经递质及神经递质活性，从而起到抗抑郁作用，改善病人抑郁症状。HAMD量表为临床评价机体抑郁状态的常用量表，其操作简便，能够直观地反映抑郁病人的主观感受。有研究表明，HAMD量表和神经递质表达有较强的相关性[25]。本研究结果显示，银杏二萜内酯葡胺联合盐酸氟西汀治疗后HAMD评分降低、BI指数升高较单纯盐酸氟西汀治疗更明显，提示银杏二萜内酯葡胺联合盐酸氟西汀治疗能够减轻病人抑郁程度，提高病人日常生活能力，从而改善抑郁症状。治疗期间两组仅有少数病人发生皮疹、恶心、失眠、头痛等副反应，提示银杏二萜内酯葡胺注射液并未增加药物不良反应，安全性较好。

银杏二萜内酯葡胺注射液联合氟西汀治疗能够提高轻中度脑卒中后抑郁病人的临床疗效，降低血清神经递质水平，改善病人抑郁程度及日常生活能力。但本研究存在观察指标不够全面、样本量有限等局限性，因此，银杏二萜内酯葡胺注射液对轻中度脑卒中后抑郁的远期效果和安全性仍有待大规模、大样本的长期研究论证。