甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的效果

文/李华

异位妊娠属于常见的妇产科急腹症，患者体内受精卵在输卵管、卵巢等子宫腔以外的部位着床并发育，导致孕囊破裂，因此患者会感到急性剧烈腹痛，甚至还会发生失血性休克，如果得不到及时有效治疗，极易引发不孕，严重的还会对生命安全造成威胁。所以，尽早进行有效治疗，能防止异位妊娠患者大出血、失血性休克等严重并发症，尽可能保留患者的生育功能。目前，临床上治疗异位妊娠首选药物保守治疗方法，最常用的药物是甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是治疗异位妊娠的一线药物，对异位孕卵的生长发育有阻断作用，能够促进异位孕卵坏死脱落，然而单一使用甲氨蝶呤并不能有效吸收包块，也不利于减轻阴道出血等症状，而且不良反应也较多，限制了其在临床上的推广应用。研究发现，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠能提高临床治疗效果。为研究甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的效果，本研究共纳入122例患者进行对照讨论，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2019年6月至2021年6月来我院就诊的异位妊娠患者共122例作为研究对象，随机分成两组，其中对照组为61例，其中初产妇为42例，经产妇为19例；输卵管妊娠为58例，卵巢妊娠为3例；年龄21～38岁，平均年龄为（27.83±4.64）岁；停经时间为4～8周，平均停经时间为（4.65±1.44）周。观察组为61例，其中初产妇为44例，经产妇为17例；输卵管妊娠为56例，卵巢妊娠为5例；年龄为22～38岁，平均年龄为（28.15±4.32）岁；停经时间为3～8周，平均停经时间为（4.43±1.58）周。

1.2 治疗方法

对照组患者给予甲氨蝶呤治疗，肌内注射甲氨蝶呤注射液，单次给药50 mg/m2。

观察组患者在对照组的基础上联合米非司酮治疗，在肌内注射甲氨蝶呤注射液当天口服米非司酮，每天2次，每次50 mg，共3天。

1.3 观察项目与观察标准

对比分析两组患者治疗效果，治疗前后的血清β-HCG、CA125、P、VEGF水平，子宫内膜厚度和包块直径，临床相关指标（症状消失时间、血β-HCG恢复正常水平时间、尿β-HCG转阴时间、盆腔包块消失时间、住院时间）以及并发症发生情况（肝功能损害、恶心呕吐、肠道异常、口腔溃疡）。

治疗效果判定标准：血β-HCG水平下降幅度每周超过15%，直到降到正常水平，腹痛、阴道流血等症状基本消失，盆腔包块消失则评为治愈；血β-HCG水平下降幅度每周超过15%，但未降到正常水平，腹痛、阴道流血等症状有所改善，盆腔包块减小则评为有效；血β-HCG水平下降幅度每周低于15%甚至上升，且未达正常水平，腹痛、阴道流血等症状无明显改善甚至加重，盆腔包块无明显减小甚至增加则评为无效。治疗总有效率=（治愈病例数+有效病例数）/总病例数×100%。

分别采集治疗前后清晨两组患者空腹时的静脉血，采集到的静脉血离心20 min，离心速度为3000 r/min，取上清液的血清-20℃冷冻。用化学发光免疫分析法测定β-HCG、CA125、P水平，用ELISA法测定VEGF水平。

用彩色多普勒超声诊断仪观察并记录治疗前后两组患者子宫内膜厚度和包块直径。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗总有效率的对比分析

观察组患者治疗总有效率为95.08，较对照组患者的75.41%明显要高（P＜0.05），具有统计学意义。详细数据见表1。

表1 两组治疗总有效率的对比分析

2.2 治疗前后两组β-HCG、CA125、P、VEGF水平的变化分析

治疗前，两组患者β-HCG、CA125、P、VEGF水平无显著差异（P＞0.05）。治疗后，观察组患者β-HCG、CA125、P、VEGF水平较对照组明显要低（P＜0.05）。详细数据见表2。

表2 治疗前后两组β-HCG、CA125、P、VEGF水平的变化分析

2.3 治疗前后两组子宫内膜厚度、包块直径的变化分析

治疗前，两组患者子宫内膜厚度、包块直径无显著差异（P＞0.05）。治疗后，观察组患者子宫内膜厚度、包块直径较对照组明显要小（P＜0.05）。详细数据见表3。

表3 治疗前后两组子宫内膜厚度、包块直径的变化分析

2.4 两组临床相关指标的对比分析

观察组症状消失时间、血β-HCG恢复正常水平时间、尿β-HCG转阴时间、盆腔包块消失时间、住院时间均明显短于对照组，P＜0.05，具有统计学意义。详细数据见表4。

表4 两组临床相关指标的对比分析（±s，d）

2.5 两组并发症发生情况的对比分析

经治疗，两组患者主要的并发症为肝功能损害、恶心呕吐、肠道异常、口腔溃疡，观察组并发症总发生率为1.64%，较对照组患者的19.67%明显要低，P＜0.05，具有统计学意义。详细数据见表5。

表5 两组并发症发生情况的对比分析

3 讨论

目前，国内外公认的治疗异位妊娠的一线药物是甲氨蝶呤，主要作用于二氢叶酸还原酶，抑制其活性，对四氢叶酸生理活性和滋养细胞内DNA合成起到拮抗作用，从而对滋养细胞的分裂起到抑制作用，阻碍异位孕卵的生长发育，促进其坏死脱落。米非司酮能高度亲和子宫内膜以及蜕膜靶细胞的孕激素受体，降低黄体酮水平，抑制黄体酮在体内发挥表达作用，对孕激素生理活性起到抑制作用，从而使绒毛组织积极蜕变，导致黄体胚囊坏死。研究发现，单一甲氨蝶呤治疗异位妊娠，其杀胚有效率仅为75%，当联用米非司酮时，两者协同增效，杀胚成功率高达95%。本次研究中，观察组患者治疗总有效率为95.08%，较对照组患者的75.41%明显要高（P＜0.05）。同时，经治疗，两组患者主要的并发症为肝功能损害、恶心呕吐、肠道异常、口腔溃疡，观察组并发症总发生率为1.64%，较对照组患者的19.67%明显要低，P＜0.05。这说明相比于单一应用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠更加安全有效。

β-HCG主要是由绒毛膜滋养层的细胞分泌的，是判断胚胎是否成活的关键标志物。研究发现，一旦患者血清β-HCG水平降低，代表患者病情好转，说明治疗效果较好。而相关研究显示，血清CA125水平跟滋养层细胞组织有关，异位妊娠患者的蜕膜细胞出现大部分破坏，滋养细胞变性坏死的情况，使滋养层细胞组织大量分泌CA125，显示为外周血CA125水平较高。研究指出，血清P水平与滋养细胞功能能否正常运转有关，血清P水平越高，说明胚胎生长发育越活跃，这直接影响了药物杀胚的作用。VEGF影响胚胎着床时新生血管和胚胎置入，对血管新生起到正向调节作用。研究发现，异位妊娠患者VEGF水平越高，妊娠血管密度越高，越有利于残留的滋养细胞生存。本研究结果显示，治疗前，两组患者β-HCG、CA125、P、VEGF水平无显著差异（P＞0.05）。治疗后，观察组患者β-HCG、CA125、P、VEGF水平较对照组明显要低（P＜0.05）。说明甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠通过抑制血清β-HCG、CA125、P、VEGF的高水平表达发挥杀胚作用。

异位妊娠患者在早期受妊娠黄体分泌的P影响，表现为滋养层细胞增生，子宫内膜增厚，也增加了盆腔包块。本研究中，治疗前，两组患者子宫内膜厚度、包块直径无显著差异（P＞0.05）。治疗后，观察组患者子宫内膜厚度、包块直径较对照组明显要小（P＜0.05）。说明甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠能促进子宫内膜变薄，盆腔包块逐渐消失。分析原因如下，米司非酮能拮抗靶器官中的P水平，使蜕膜组织内孕激素受体表达处于较低水平，从而使雌激素受体水平增高，促进P生理活性失活，子宫内膜出血、变薄，使其脱落。

本研究结果显示，观察组症状消失时间、血β-HCG恢复正常水平时间、尿β-HCG转阴时间、盆腔包块消失时间、住院时间均明显短于对照组，P＜0.05。说明甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠能缩短治疗时间，加速康复。

综上所述，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠效果较为理想，能有效改善β-HCG、CA125、P、VEGF水平，缩小子宫内膜厚度和包块直径，缩短症状消失时间、血β-HCG恢复正常水平时间、尿β-HCG转阴时间、盆腔包块消失时间、住院时间，安全性更高，值得临床推广应用。