维生素D联合孟鲁司特对咳嗽变异性哮喘患儿的临床疗效及对IL-17与Treg的影响分析

岳敬卫， 王 燕， 张 敏

(陕西省西安市儿童医院急诊科， 陕西 西安 710002)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一种特殊类型的哮喘，指以咳嗽为主要表现，无气促、喘息等症状的哮喘，儿童是其高发人群，咳嗽多在春秋季反复发作，可严重影响着患儿的正常生活，甚至引起呼吸困难，故CVA患儿的治疗一直是临床关注的焦点[1]。孟鲁司特是临床上治疗CVA的常用药[2]，可有效抑制气道平滑肌中半胱氨酰白三烯与受体的结合，从而阻断白三烯介导的效应，包括血管通透性增加、支气管收缩、嗜酸性粒细胞聚集、粘液分泌等，缓解支气管痉挛与气道高反应性。维生素D(vitamin D，VD)是一种脂溶性维生素，属于人体重要的营养物质，不仅能促进小肠黏膜细胞对钙和磷的吸收，参与钙磷代谢，还能调节人体的免疫功能，其在体内的表达水平与哮喘、肺炎等各种炎症相关疾病的发生发展有关，补充VD也成为CVA患儿的辅助治疗方式之一[3]，但较少研究关注VD与孟鲁司特的联合治疗效果。Th17/Treg细胞失衡与哮喘的发生发展密切相关[4]，Th17细胞可特征性地分泌IL-17，发挥促炎作用；Treg细胞是一类具有免疫调节作用的T淋巴细胞亚群，维持机体的免疫耐受。本研究前瞻性选取244例CVA患儿为研究对象，随机分为四组，旨在探讨VD联合孟鲁司特对CVA患儿的疗效，并分析其对血清白介素-17(interleukin-17，IL-17)与调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1基线资料：选取2019年9月至2021年5月期间我院收治的244例CVA患儿为研究对象，纳入标准：①符合《中华医学会发布的儿童支气管哮喘诊治指南》[5]中的诊断标准；②年龄3～14岁；③既往未接受过哮喘的规范治疗；④临床资料完整可靠。排除标准：①合并心、肝、肾等脏器的严重疾病或先天性疾病；②合并肺结核、肺炎等呼吸系统其他疾病；③对所研究的药物过敏，或者有过敏体质者。本研究已征得我院医学伦理委员会批准许可，全部患儿的监护人均签署知情同意书。采用简单随机法与随机数字表将全部患儿分为对照组、孟鲁司特组、VD组、联合组，各61例，四组患儿的基线资料比较无显著差异(P>0.05)，详见表1。

表1 四组患儿的基线资料比较

1.2治疗方案：对照组患儿常规给予吸氧、抗炎等CVA的基础治疗，同时雾化吸入布地奈德混悬液(商品名：普米克令舒，阿斯利康公司，H20140475)，初始剂量1～2mg/d，待患儿症状缓解后将剂量减至每日0.5～1mg/d，每次雾化后注意漱口，减少药物残留在口咽部。在上述治疗基础上，孟鲁司特组患儿加用咀嚼孟鲁司特钠片(商品名：顺尔宁，杭州默沙东制药有限公司，J20130054)，<6岁、≥6岁患儿的剂量分别为4mg/次、5mg/次，1次/d，睡前咀嚼，连服12周。VD组患儿加用口服VD(商品名：维生素D滴剂，国药控股星鲨制药有限公司生产，H35021450)，400U/次，1次/d，连服12周。联合组患儿同时加用咀嚼孟鲁司特钠片与口服VD，剂量与疗程同上。

1.3观察指标：记录全部患儿的咳嗽缓解时间与消失时间，以及有无肝肾功能异常、胃肠道反应、失眠、烦躁等不良反应。在治疗前、治疗12周后，检测全部患儿的肺功能状况，包括1s用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼气峰流量(PEF)，同时采集3mL肘静脉血，采用上海江莱生物科技有限公司提供试剂盒(ELISA法)检测血IL-17水平，并采用流式细胞仪检测血CD4+CD25+Treg细胞比例。

2 结 果

2.1四组患儿的临床疗效及不良反应发生率比较：析因方差分析表明孟鲁司特、VD干预后均有助于缩短咳嗽缓解时间(F孟菲斯特=5.052，P=0.002；FVD=7.016，P=<0.001；F交互=1.309，P=0.272)、咳嗽消失时间(F孟菲斯特=5.361，P=0.001；FVD=4.836，P=0.003；F交互=1.518，P=0.210)，且两者之间交互作用均无统计学意义，联合组患儿咳嗽缓解时间、咳嗽消失时间均显著低于对照组、孟鲁司特组与VD组，差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组、孟鲁司特组与VD组之间比较无显著差异(P>0.05)。四组均未出现肝肾功能不全、心悸等严重不良反应，孟鲁司特组各有2例轻度呕吐，联合组有2例轻度失眠、1例轻度呕吐，VD组与对照组无不良反应，四组不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05)，详见表2。

表2 四组患儿的临床疗效及不良反应发生率比较

2.2四组患儿治疗前后的肺功能状况比较：四组治疗前的FEV1、FVC、PEF比较无显著差异(P>0.05)。四组患者治疗后的FEV1、FVC、PEF显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。析因方差分析表明孟鲁司特、VD干预后均有助于升高FEV1(F孟菲斯特=6.290，P<0.001；FVD=7.569，P=<0.001；F交互=1.069，P=0.363)、FVC(F孟菲斯特=7.939，P<0.001；FVD=6.380，P=<0.001；F交互=1.291，P=0.278)、PEF(F孟菲斯特=7.096，P<0.001；FVD=10.036，P=<0.001；F交互=1.008，P=0.390)，且两者之间交互作用均无统计学意义，详见表3。

表3 四组患儿治疗前后的肺功能状况比较

2.3四组患儿治疗前后的血IL-17、CD4+CD25+Treg水平比较：四组治疗前的血IL-17、CD4+CD25+Treg水平比较无显著差异(P>0.05)。析因方差分析表明孟鲁司特、VD干预后均有助于降低IL-17(F孟菲斯特=6.789，P<0.001；FVD=8.003，P=<0.001；F交互=1.360，P=0.256)，升高CD4+CD25+Treg(F孟菲斯特=7.503，P<0.001；FVD=8.693，P=<0.001；F交互=0.911，P=0.436)，且两者之间交互作用均无统计学意义，详见表4。

表4 四组患儿治疗前后的血IL-17 CD4+CD25+Treg水平比较

3 讨 论

CVA是一种以咳嗽为主要症状的特殊类型的哮喘，其发病机制与其他以喘息为主要表现的典型哮喘相似，同样存在呼吸道炎症、高反应性及呼吸道重构等特征，好发于儿童，但其炎症可能主要累及较大的气道，且喘息阈值较高，再加上感染、过敏等因素，导致患儿表现为以咳嗽为主，喘息少见。目前CVA的治疗以局部使用糖皮质激素(如布地奈德)为主，其能作用于哮喘发病的各个环节，抑制呼吸道炎症的发展，促进上皮纤毛的摆动，降低气道高反应性，改善毛细血管通透性，缓解咳嗽、喘息等症状，疗效显著，但长期应用可能存在药物依赖或抵抗等问题，影响治疗依从性，故常联合其他药物进行治疗[6]。

孟鲁司特是一种常用的白三烯受体拮抗剂，能有效地降低呼吸道平滑肌中白三烯多肽的活性，从而抑制呼吸道刺激后引起的炎症反应，缓解呼吸道的痉挛，改善气道高反应性与肺功能，应用广泛[7]。王宽锋等[8]研究表明在布地奈德雾化吸入治疗的基础上联合使用孟鲁司特能显著减轻CVA患儿的炎症反应，改善肺功能，加速缓解咳嗽症状，有效阻止咳嗽变异性哮喘向支气管哮喘转变。维生素D是一种由自身合成的脂溶性激素，在人体的生长发育过程中发挥重要作用，不仅能参与钙磷代谢，还能与免疫细胞的VD受体结合，对固有免疫及适应性免疫均有调节作用。近年来，越来越多的研究发现VD在哮喘的辅助治疗效果显著，其具体机制尚未完全确定，可能与缓解呼吸道炎症有关。闫利霞等[9]表明血清25羟基维生素D3、免疫球蛋白E、血清淀粉样蛋白A水平与CVA病情及预后密切相关。贾金华等[3]表明维生素D3联合常规疗法可显著改善CVA患儿咳嗽等症状，提高肺功能，纠正T淋巴细胞亚群失衡，改善气道高反应及气道炎性反应，安全性良好。

本研究结果表明与对照组、孟鲁司特组、VD组相比，联合组患儿咳嗽缓解时间、咳嗽消失时间更低，FEV1、FVC、PEF以及它们治疗前后的差值更高(P<0.05)，提示孟鲁司特组联合VD能明显加快咳嗽症状的缓解与消失，改善肺功能，可能是由于两者的作用机制不同，具有一定的协同作用，整体疗效优于单用者。此外，本研究还分析了各组患儿治疗前后的血IL-17、CD4+CD25+Treg水平的变化，结果表明各组患儿治疗后的血IL-17水平显著降低，CD4+CD25+Treg水平显著升高，且联合组的应用效果更加突出。目前认为炎症与细胞免疫功能的异常参与了哮喘的发生、发展，尤其是T淋巴细胞在该过程中发挥了重要作用，与Th1/Th2细胞功能失衡类似，Th17/Treg细胞失衡与哮喘的关系近年来越来越受到关注[4]。Th17细胞可特征性地分泌IL-17，IL-17具有很强的促炎作用，可活化平滑肌细胞，促进中性粒细胞等炎性细胞的聚集、浸润，且与起到高反应性有关；Treg细胞是一类具有免疫调节作用的T淋巴细胞亚群，维持机体的免疫耐受，主要通过IL-10、TGF-β等细胞因子来发挥作用。本研究表明四组患儿治疗后的血IL-17水平明显降低，CD4+CD25+Treg水平明显升高，提示Th17/Treg细胞失衡得到纠正，且联合组的效果更加突出，可能与孟鲁司特、VD的协同作用有关。既往有研究表明孟鲁司特对CVA患儿Treg及Th17相关细胞因子表达的影响较好，应用价值较高[10]。胡翠萍等[11]发现提高血清VD水平不仅有助于恢复哮喘患儿Th1/Th2的免疫失衡，还能降低Th17水平，提高Treg的免疫抑制功能。本研究仍有局限性，其属于单中心研究，纳入的例数较少，有待大样本的多中心研究继续探讨。

综上所述，VD联合孟鲁司特能显著促进CVA患儿咳嗽症状的缓解，改善肺功能，临床疗效突出，可能与其纠正Th17/Treg失衡有关。