呼出气一氧化氮检测在亚急性咳嗽临床诊治中的意义

楚 辉, 张 杰

(首都医科大学附属北京天坛医院呼吸内科， 北京 100070)

咳嗽是呼吸内科门诊最常见的主诉之一。临床可根据胸部影像学检查有无异常把咳嗽分为两类。一类为胸部影像学有明确病变者，如肺炎、肺结核、肺部肿瘤等。另一类为胸部影像学检查无明显异常，而以咳嗽为主要或唯一症状。中华医学会呼吸病学分会在《咳嗽的诊断与治疗指南》(2015)中把亚急性咳嗽定义为持续时间3～8周的咳嗽[1]。本文中所指的亚急性咳嗽特指咳嗽症状持续3～8周，影像学检查阴性的咳嗽。呼出气一氧化氮(FeNO)是一种能够反应气道炎症的生物标志物，操作简便且无创，在呼吸道疾患的临床诊治中被越来越广泛地运用。本研究通过对亚急性咳嗽患者的呼出气一氧化氮进行分析，探讨呼出气一氧化氮检测在亚急性咳嗽临床诊治中的意义。

1 资料与方法

1.1一般资料:收集2020年10月至2021年9月在首都医科大学附属北京天坛医院呼吸科门诊就诊的亚急性咳嗽患者共171例。患者年龄18～78岁，平均年龄(40.87±5.61岁)；咳嗽时间3～8周，平均病程(4.21±2.10周)。纳入标准:①以咳嗽为主要或唯一症状；②咳嗽持续时间在3～8周；③胸部影像学检查未见明显异常。排除标准:①吸烟史；②患者合并其它系统重要疾患；③4周内曾口服ACEI类药物；④诊断为胃食管反流性咳嗽者。

1.2方法:对所有符合纳入标准的患者详细询问病史并进行体格检查，所有患者均行呼出气一氧化氮的检测。对有明显鼻腔分泌物增加、鼻痒、鼻后滴流等鼻部症状者及口咽部初步检查见明显咽部粘脓性分泌物、口咽部黏膜鹅卵石样改变者等请耳鼻喉科会诊协助诊治。对3周内有呼吸道感染史者，给予复发甲氧那明或美敏伪麻经验性治疗，考虑为非典型病原体及细菌感染者给予相应抗生素治疗。经上述治疗无效者与无呼吸道感染史的患者进行肺功能检查，肺功能发现通气功能障碍者行舒张试验检查明确CVA诊断。肺功能正常者行激发试验检查。激发试验检查阳性考虑CVA诊断。激发试验正常者行痰嗜酸粒细胞检查。所有患者初步诊断后给予相应治疗，观察疗效4周，有效者明确诊断，无效者根据情况选择包括支气管镜、高分辨肺部CT、食道24jpH值检测等进一步检查。(具体流程见图1)

图1 亚急性咳嗽诊断流程

1.3诊断标准

1.3.1感染后咳嗽(PIC)：①3周内有呼吸道感染病史。②刺激性干咳或少量白粘液痰。③肺部影像学无明显异常。④镇咳、抗组胺药物治疗有效。

1.3.2咳嗽变异性哮喘(CVA)：①咳嗽，常伴有明显夜间刺激性咳嗽。②支气管舒张试验或支气管激发试验阳性。③抗哮喘治疗有效。

1.3.3上气道咳嗽综合征(UACS)：①发作性或持续性咳嗽，以白天为主，入睡后较少。②有鼻部和咽部疾病的临床表现和病史。③辅助检查支持鼻部和(或)咽部疾病的诊断。④针对病因治疗后咳嗽可缓解。

1.3.4嗜酸粒细胞性支气管炎(EB)：①咳嗽，刺激性干咳或伴少量黏痰。②胸部影像学无明显异常。③肺通气功能正常，无气道高反应。④痰嗜酸粒细胞计数≥2.5%。⑤排除其它嗜酸粒细胞增多性疾病。⑥口服或吸入糖皮质激素有效。

1.4方法:对所有纳入患者进行呼出气一氧化氮检测。采用瑞典斯卡西亚公司型号为SE-754 50型FeNO测定仪，测定结果以ppb(1ppb=1×109moL/L)表示。遵循美国胸科协会指南[2]进行检测，需测定肺功能的患者，FeNO在肺功能及激发试验之前完成。嘱患者充分呼出肺内气体，嘴唇包严吸嘴吸足气后平稳呼出气体，呼气流速控制于50mL/s，呼气时间保持10s，测定仪分析后得出FeNO值。<25ppb为低水平(正常)，25～50ppb为中间水平(轻度)，>50ppb为高水平(重度)。

1.5咳嗽的评价方法:采用中文版莱斯特咳嗽量表(LCQMC)对171例患者进行咳嗽症状评估。量表分为生理、心理和社会等三个维度，共19题，每题7个选项，正向记分，1～7个等级，咳嗽积分越高表示咳嗽程度越轻。各维度得分由各维度题目分值取平均值(1～7分)，总分为3个维度得分之和(3～21分)[3]。

1.6疗效评价方法：治疗4周后重新采用中文版莱斯特咳嗽量表(LCQMC)评价咳嗽积分，咳嗽积分为0分为治愈，咳嗽积分较前下降≥50%为好转，治愈和好转均归为有效。咳嗽积分较前下降<50%或症状无改善者为无效。

2 结 果

171例患者中感染后咳嗽62例，占36.26%；咳嗽变异性哮喘58例，占33.92%；上气道咳嗽综合征36例，占21.05%；嗜酸粒细胞行支气管炎10例，占5.85%；其它5例，占2.92%，其中3名患者经支气管镜检查后分别诊断为支气管结核1例、支气管异物1例、气管支气管软化症1例。1名患者经吸气相联合呼气相肺部CT检查后诊断为过度动态气道塌陷综合征，另1例经支气管镜、高分辨肺部CT及食道24h pH值监测等检查后原因暂未明。(患者病因分布及一般资料见表1)。

表1 患者病因分布及一般资料

171例患者平均FeNO值为36.89±12.35，其中47.95%的患者为正常，18.13%为中间水平，33.92%为高水平。171例患者中PIC患者62例，平均FeNO值为23.05±15.03，83.87%的患者为正常，14.52%为中间水平，1.61%为高水平；CVA患者58例，平均FeNO值为78.36±22.67，其中1.72%的患者为正常，8.62%为中间水平，89.66%为高水平；UACS患者36例，平均FeNO值为16.76±7.88，其中63.89%的患者为正常，33.33%为中间水平，2.78%为高水平；EB患者10例，平均FeNO值为42.75±13.72，其中10.00%的患者为正常，50.00%为中间水平，40.00%为高水平；其它患者5例，平均FeNO值为15.38±6.62，其中100.00%的患者为正常，0.00%为中间水平，0.00%为高水平。各组平均FeNO值比较，CVA组与PIC、UACS、EB及其它组相比P<0.05，有统计学意义。EB组与PIC、UACS及其它组比较，P<0.05，有统计学意义，PIC组与UACS及其它组比较，P>0.05，无统计学意义。UACS组与其它组比较，P>0.05，无统计学意义。(亚急性咳嗽患者呼出气一氧化氮水平见表2、各组间平均FeNO值比较见表3)

表2 亚急性咳嗽患者呼出气一氧化氮水平

表3 各组平均FeNO值之间的比较

对于确诊CVA及EB的共计68例患者给予吸入激素布地奈德160ug 2次/d治疗，治疗4周后评价咳嗽积分并复测呼出气一氧化氮。68例患者激素治疗均有效，其中CVA患者25例(43.10%)好转，33例治愈(56.90%)，有效率100%。EB组患者6例(43.10%)好转，4例(40.00%)治愈，有效率100%。两组总有效率100%。(CVA及EB患者吸入激素治疗有效率见表4)。治疗前68例患者的平均FeNO值为68.85±11.32，其中CVA组为78.36±22.67，EB组为42.75±13.72，治疗后68例患者的平均FeNO值为20.88±10.05，其中CVA组为26.12±10.59，EB组为16.36±7.81，比较治疗前与治疗后各组平均FeNO值均P<0.01，有明显统计学差异。(CVA及EB患者激素治疗前及治疗后FeNO值及比较见表5)

表4 CVA EB患者激素治疗有效率n(%)

表5 CVA EB患者激素治疗前后FeNO值的比较

3 讨 论

亚急性咳嗽是呼吸科门诊最常见的症状之一。《咳嗽的诊断与治疗指南2015》中把3～8周的咳嗽定义为亚急性咳嗽。咳嗽的病因复杂，通常根据胸部影像学检查有无异常分为两类。一类为胸部影像学有明显异常的咳嗽，一类为胸部影像学检查无明显异常。通常所说的亚急性咳嗽指后者。本文所讨论的亚急性咳嗽指咳嗽3～8周，胸部影像学检查无明显异常的这一类患者。

亚急性咳嗽的主要病因有感染后咳嗽、咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽等[4,5]。其中最常见的原因为感染后咳嗽，其次为咳嗽变异性哮喘及嗜酸粒细胞性支气管炎、上气道咳嗽综合征等慢性咳嗽的亚急性阶段[1]。胃食管反流性咳嗽是亚急性咳嗽及慢性咳嗽的原因之一，但由于其本身属于消化系统疾患，约40～68%的患者伴反酸、胸骨后烧灼感及嗳气等消化系统症状[6～8]，相当部分患者首诊就诊于消化内科，故本文中对这部分患者不予讨论。口服ACEI类药物常引起咳嗽，此类患者的发病机制及特点已明晰，本研究中对此类患者不做讨论，4周内曾口服ACEI类药物的患者需剔除，对于停药4周后仍咳嗽的患者可纳入。

呼出气一氧化氮(FeNO)被认为是TH2细胞的炎性标志物[9]。气道非特异性炎症引起气道上皮细胞产生的NO变化很容易从呼出气中检测出来，近年来FeNO已被证实是一种有临床价值且可反复检测的气道炎性标志物[2]。但FeNO检测在亚急性咳嗽的诊治中的价值探讨尚少，本研究就此方面进行探究。

本研究中171例亚急性咳嗽患者其FeNO平均水平为36.89±12.35，属于中间水平，共有52.05%患者FeNO水平异常。可见FeNO水平的检测在亚急性咳嗽的诊断中具有不可忽视的作用。

咳嗽变异性哮喘的病理生理特征与典型哮喘相似。临床多表现为刺激性咳嗽，咳嗽常与接触变应原有关，夜间常加重。绝大部分CVA患者需行支气管激发试验明确诊断。而支气管激发试验对仪器和技术人员要求较高，操作相对复杂，费用较高，同时具有一定的风险，尤其在基层医院开展比较困难。FeNO检测方法简单，技术难度不高。研究表明FeNO的检测在咳嗽变异性哮喘的诊断中具有临床价值[5]。本研究中显示亚急性咳嗽患者中CVA患者的平均FeNO值最高，较其它组相比有明显统计学意义。本研究提示临床上可以依据FeNO水平的情况协助做出CVA的诊断。由于FeNO检测实施简便，对于无法开展支气管激发试验的医疗机构或患者因某种原因拒绝或无法进行支气管激发试验时，FeNO可作为诊断CVA的一个很好的补充。同时有研究显示FeNO的增高程度可预测ICS吸入治疗的疗效，FeNO值越高，吸入激素治疗效果越好[6]。本研究中未进行此方面观察，今后可考虑扩大样本量对FeNO水平与吸入激素疗效的关系进行进一步研究。

根据《咳嗽的诊断与治疗指南(2015)》嗜酸粒细胞支气管炎的诊断主要以痰嗜酸粒细胞计数≥2.5%为诊断标准。有研究显示FeNO水平与支气管嗜酸粒细胞性炎症的相关性较痰嗜酸粒细胞计数更好，研究发现FeNO升高的患者，其痰嗜酸粒细胞计数也明显增高，呈正相关[7]。本研究发现，90%的嗜酸粒细胞性支气管炎患者FeNO水平有明显升高，EB组的FeNO水平相较于PIC及UACS组的患者升高并有统计学意义。这与此前的研究一致。但本次研究中纳入的嗜酸粒细胞性支气管炎患者例数尚少，需进一步扩大样本量进行深入研究。EB患者多为干咳少痰，进行痰嗜酸粒细胞计数检查多需要进行痰诱导的操作，部分患者不愿接受、操作过程相对复杂等因素都限制了临床诊疗工作，同时造成了部分EB患者的漏诊。目前FeNO在嗜酸粒细胞性支气管炎的诊断中的价值仍在探讨阶段，并未列入诊断标准，但鉴于以上研究所见，可以考虑把FeNO检测作为诊断EB很好的补充手段。同时在嗜酸粒细胞性支气管炎症中，FeNO值也可监测气道炎症程度及预测对激素治疗的反应，从而协助医生对亚急性咳嗽的治疗起到很好的指导作用[8,9]。

感染后咳嗽患者的平均FeNO值属于正常水平。但我们注意到仍有14.52%和1.61%的PIC患者FeNO值分别属于中间水平及高水平。有研究发现呼吸道病毒感染可能激活气道上皮嗜酸性粒细胞，也有学者发现鼻病毒可刺激气道上皮细胞内一氧化氮合成酶的表达。另有多项研究表明FeNO升高提示激素敏感性咳嗽可能性大[10,11]。对FeNO升高的PIC如对症止咳效果不佳时可考虑给予激素治疗。但激素治疗PIC的效果尚不明确，仍需进一步研究。UACS患者的平均FeNO值也于正常水平。但我们注意到本研究中也有33.33%的UACS患者FeNO值属于中间水平，甚至有2.78%的患者FeNO水平属于高水平。UACS包括一组疾病，基础疾病以鼻炎、鼻窦炎、咽部疾病为主，变应性鼻炎也属于其中之一。研究显示无下呼吸道症状的变异性鼻炎患者70.8%可表现为下气道炎症指标异常[12]。本研究中FeNO水平增高的患者考虑可能为变异性鼻炎相关的UACS。对于此类的UACS可考虑给予鼻吸入糖皮质激素治疗和口服第二代抗组胺药治疗。

本研究发现CVA和EB与其它亚急性咳嗽的患者相比FeNO水平明显增高。CVA和EB在发病机制上同属嗜酸粒细胞相关性气道炎症。这提示我们FeNO检测有助于把嗜酸粒细胞性相关性气道炎症疾病从其它亚急性咳嗽的病因中筛选出来。本研究中CVA及EB的患者通过吸入激素治疗都痊愈或缓解。激素治疗有效率为100%。同时激素治疗后的患者复测FeNO，发现治疗后FeNO平均水平明显下降，与治疗前相比有明显统计学差异。故我们可以考虑对FeNO升高的患者给予激素试验性治疗。而FeNO可作为预测激素治疗有效性的良好指标。

FeNO具有操作简单、无创、快速的优点。国内外多项研究已证实FeNO可作为评估气道炎症的方法。在亚急性咳嗽的诊断与治疗指导中具有很好的临床应用价值。尤其在CVA及EB中具有重要价值。在亚急性咳嗽的治疗指导中也有很好的临床可参考性。目前关于咳嗽的诊治指南中还并未对FeNO检查进行系统的阐述，但FeNO在亚急性咳嗽的临床价值值得进一步探讨。