不同剂量西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压对患者心功能及血清CRP和MMP-9水平的影响

张维娜， 丁传刚， 赵丽芬， 李 丽， 张曼军

(大理大学第一附属医院儿科， 云南 大理 671000)

新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是一种以新生儿出生后立刻出现全身青紫、呼吸困难，且吸氧后无法改善的临床综合征[1]。经流行病学调查[2]发现，该病发生率在全世界约占0.18%，其中以晚期早产儿(胎龄34～36周)发病率最高，约为0.54%，而足月儿发病率仅为0.16%。且具有较高的病死率，有研究数据[2]显示，其病死率高达10.7%。目前临床上认为PPHN的出现与先天性因素、分娩时因素、出生后因素等有关，在其作用下，导致胎儿肺小动脉痉挛，于分娩后出现肺动脉压力增高和肺血管阻力持续存在。经研究[3]发现，PPHN的发生会导致新生儿严重缺氧，而长时间的缺氧易继发新生儿肺炎、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征等肺实质疾病，甚至危及生命安全。基于此，尽早实施有效治疗显得尤为重要，对控制病情发展及挽救新生儿生命具有重要意义。有学者建议采用西地那非治疗，但临床上关于其使用剂量尚存在争议，故本次选取125例新生儿持续性肺动脉高压患儿的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨不同剂量西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压对患者心功能及血清C反应蛋白(C reactive protein，CRP)和基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平的影响。现将其报告如下：

1 资料与方法

1.1临床资料:回顾性分析2018年2月至2020年4月诊治的125例新生儿持续性肺动脉高压患儿的临床资料。按照西地那非治疗剂量分为A组(n=42)、B组(n=42)、C组(n=41)。诊断标准：符合“新生儿肺动脉高压诊治专家共识”[4]中关于PPHN的诊断标准，且动脉氧分压<50mmHg，肺动脉收缩压>30mmHg。纳入标准：①患儿存在气促、发绀等临床表现；②经超声心动图检查显示动脉导管和(或)卵圆孔存在右向左分流；③无法洛四联症、肺动脉狭窄等先天性心脏病。排除标准：①患儿存在既往宫内窘迫或胎粪污染史；②伴有严重肺部感染等疾病。三组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组一般资料比较

1.2方法:三组均予以常规治疗，譬如行高通气、纠正酸中毒、碱化血液、控制血压等；另外，为患儿使用正性肌力药物，以此维持循环压力，以及行一氧化氮吸入治疗。其中，A组予以剂量为0.5mg的西地那非(齐鲁制药有限公司，国药准字H20203388)治疗，B组予以1.0mg的西地那非治疗，C组予以2.0mg的西地那非治疗，均将口服的西地那非溶于注射用水后，采用注射器将药液推入留置胃管中，每6h/次，疗程为3d。

1.3观察指标

1.3.1血清CRP、MMP-9、NT-pro BNP：分别于治疗前、治疗后3d采集受试者空腹静脉血3mL，3000r/min离心10min，取上清液。采用酶联免疫吸附法测定。

1.3.2RVEF、E值、A值、E/A：采用HP SONO 5500彩色多普勒超声诊断仪，选择S4探头(频率2-5MHz)，取仰卧位，连接同步心电图，连线测量3个心动周期，取右室射血分数(Right ventricular ejection fraction，RVEF)平均值为最终结果；同时于心尖四腔切面采用脉冲多普勒采集三尖瓣口血流频谱，测量舒张早期血流速度峰值(the peak value of early blood flow of mitral，E)、左心房舒张晚期血流速度峰值(the peak valve of left atrial diastolic blood velocity，A)、E/A。

1.3.3PaO2、PaCO2、SPAP：采用血气分析仪(美国i-STAT)测定血氧分压(partial pressure of blood oxygen，PaO2)、二氧化碳分压(Partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)；采用彩色超声诊断仪测定肺动脉收缩压(Systolic pulmonary artery pressure，SPAP)。

1.3.4不良反应：包括恶心、呕吐、一过性低血压。

2 结 果

2.1血清CRP、MMP-9、NT-pro BNP比较:重复测量方差分析显示，三组CRP、NT-pro BNP的时点、组间差异及时点与组间的交互作用均有统计学意义(P<0.05)；三组MMP-9时点差异及时点与组间的交互作用均有统计学意义(P<0.05)，而组间差异无统计学意义(P>0.05)。两两比较显示，B组和C组的CRP、MMP-9、NT-pro BNP差值高于A组(P<0.05)。见表2。

表2 三组CRP MMP-9 NT-pro BNP比较

2.2心功能指标比较:重复测量方差分析显示，三组RVEF、E值的时点差异、时点与组间的交互作用有统计学意义(P<0.05)，而组间差异比较无统计学意义(P>0.05)；三组A值的时点间差异有统计学意义(P<0.05)，而组间差异、时点与组间的交互作用无统计学意义(P>0.05)；三组E/A时点、组间差异及时点与组间的交互作用均有统计学意义(P<0.05)。两两比较显示，B、C组治疗前后的RVEF、E值、A值、E/A差值高于A组(P<0.05)。见表3。

表3 三组心功能指标比较

2.3动脉气血指标比较:重复测量方差分析显示，三组PaO2、PaCO2、SPAP的时点、组间差异及时点与组间的交互作用均有统计学意义(P<0.05)。两两比较显示，B组和C组治疗前后的CRP、MMP-9、NT-pro BNP差值高于A组(P<0.05)。见表4。

表4 三组动脉气血指标比较

2.4不良反应情况:A组与B组的不良反应总发生率低于C组(P<0.05)。见表5。

表5 三组不良反应情况比较n(%)

3 讨 论

目前临床上针对该病采用氧疗、机械通气、非特异度血管扩张剂等方法治疗，以此达到减小肺血管内阻力，保持稳定的体循动脉压及改善氧合的目的。但是经实践发现，上述方法对缓解PPHN患儿严重缺氧状态十分有限，本文认为应在其基础上选择性扩张肺血管，才是降低肺血管阻力和减少肺动脉压力的关键。目前选择性扩张肺血管的药物以西地那非、内皮素受体拮抗剂、米力农、前列环素等为主。但也有学者[5]建议采用体外膜肺技术治疗，尽管该方法为治疗PPHN的金标准，但因其价格昂贵，对技术要求高，难以在基础医院普及。而西地那非是一种磷酸二酯酶抑制剂，具有高度选择性特征，其作用机制在于增强K+通道开放、抑制Ca2+向细胞内流及催化水解环磷酸鸟苷(cGMP)，通过延长平滑肌细胞的舒张时间，达到扩张肺部血管、降低肺动脉压及改善局部微循环的目的[6]。有研究[7]指出，随着PPHN病情的进一步发展，可使得患儿的右心室扩张，出现心功能减退等病理改变。但进一步分析发现，早期右室功能障碍无特征性表现，而晚期以典型的心力衰竭症状为主，因此及时进行有效治疗对预防心力衰竭的出现具有重要意义。本研究应用西地那非治疗，右心功能与治疗前相比，得到明显改善，尤其是收缩功能中的RVEF，提示西地那非能有效改善右心功能，即通过降低肺动脉压，改善心室舒张功能。

从分子学角度上[8]分析，PPHN的出现能在一定程度上损伤肺小动脉内皮，造成细胞释放炎症介质，并产生级联放大效应，损伤心功能。其中，CRP是一种急性反应时相蛋白，在正常情况其含量极少，当机体出现炎症反应时，其水平呈迅速上升趋势[9]。也有研究[10]报道，血清CRP的升高会促进肺动脉高压的产生，可能与CRP影响内皮细胞功能，抑制一氧化氮合酶活性及减少一氧化氮生成有关，继而在一定程度上加重PPHN的病情发展。MMP-9来源于成纤维细胞和单核细胞，当肺血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞亚细胞结构发生病理学改变，会引起MMP-9表达增多；另外，在肺循环张力的影响下，也会引起MMP-9表达上调。但经西地那非治疗后，CRP、MMP-9得到明显降低，说明该药物能有效纠正患儿的缺氧状况、降低炎性水平及改善肺部局部微循环。虽然国内外有不少学者尝试采用西地那非治疗PPHN。但临床上对于西地那非治疗剂量的选择尚未统一。其中，关于西地那非治疗剂量，有研究[11]指出剂量越大疗效越为显著。也有研究[12]表示，单纯增大西地那非剂量，不一定能改善临床症状，可能会增加药物不良反应。在窦蕾等[13]学者研究中可见，接受西地那非剂量为1.0mg与2.0mg的患者PaO2、PaCO2改善程度大于剂量为0.5mg患者数据，与本研究“治疗后，B、C组的PaO2高于A组，而PaCO2低于A组”结果基本一致，说明西地那非剂量为1.0mg与2.0mg更容易改善临床症状，但在不良反应情况中，发现采用剂量为1.0mg西地那非治疗安全性更高，即在不良反应发生率比较中，B组低于C组，说明西地那非剂量到达一定量后，可能存在平台效应，即单纯增加西地那非剂量不一定能更好地改善临床症状，反而会增加不良反应发生率。

综上所述，1.0mg的西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压疗效显著，能在改善心功能的同时，降低机体炎症水平。