中医药优化糖脂代谢底物重塑防治慢性心力衰竭的研究进展

王双翠 甘家丽 张文澜 张悦 张晓璐 郭茂娟 (天津中医药大学，天津 301617)

心血管疾病(CVDs)严重影响人们的健康，其发病率和病死率均居首位，因此，防治CVDs尤为重要〔1〕。慢性心力衰竭(CHF)是CVDs的终末阶段〔2〕，其发病机制复杂且尚未阐明。最新研究发现优化糖脂代谢底物重塑可改善CHF〔3〕。糖脂代谢是细胞及机体能量与物质来源的重要生命过程，其稳态平衡是机体应对内外时空环境变化的重要保障。糖脂代谢失衡导致的各类代谢性疾病严重威胁人类健康〔4〕。因此，调节糖脂代谢底物重塑在CHF的治疗中尤为重要〔5，6〕。本文总结了近年来关于调节糖脂代谢底物重塑防治CHF的研究进展及存在的问题。

1 糖脂代谢底物重塑

1.1正常状态下的糖脂代谢底物 心肌中能量物质的正常代谢是维持心脏正常运行的物质基础〔7〕。正常心肌能量代谢途径主要包括三个步骤：底物利用、氧化磷酸化生成能量、三磷酸腺苷(ATP)转移和利用〔8〕。糖脂代谢底物主要包括游离脂肪酸(FFA)和葡萄糖〔9〕，FFA提供了60%～90%的能量，葡萄糖提供了10%～40%的能量〔10〕。

心脏依靠长链脂肪酸作为心肌能量代谢底物的主要来源，通过氧化循环脂肪、FFA和内源性三酰甘油酯来获得能量〔11〕。脂肪可被分解为FFA和甘油。FFA通过被动扩散和载体介导〔CD36、脂肪酸转运蛋白(FATP)-1和细胞质脂肪酸结合蛋白〕的途径被心肌细胞吸收。在细胞内，FATP-1和细胞质脂肪酸结合蛋白经酯化形成脂肪酰辅酶A，再由肉碱脂酰转移酶(CPT)-1和CPT-2进入线粒体〔3〕，在线粒体内由脂肪酸β氧化为乙酰辅酶(Co)A，然后进入三羧酸循环(TCA)产生ATP提供能量，该途径是心肌细胞获得能量的主要方式〔5〕。

葡萄糖代谢也在心肌细胞能量代谢中发挥着重要作用。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白(GLUT)1和GLUT4进入心肌细胞(主要是GLUT4)〔12〕，当葡萄糖进入细胞中后〔9〕，经过己糖激酶磷酸化生成6-磷酸葡萄糖(G-6-P)，然后进入糖酵解途径〔13〕。糖酵解途径会产生丙酮酸、还原型辅酶Ⅰ(NADH)和ATP，氧供充足时丙酮酸会进入线粒体〔12〕，然后在丙酮酸脱氢酶 (PDH) 的作用下生成乙酰辅酶A，进入TCA产生ATP提供能量〔14〕。因此，可通过调节脂肪酸与葡萄糖代谢来调节心肌能量代谢从而防治CHF。

1.2CHF时糖脂代谢底物重塑 CHF时脂肪酸代谢途径中CD36的表达降低〔15〕导致心肌细胞对FFA的摄取减少，从而血清FFA的含量升高〔5〕，CPT-1的表达降低和线粒体的功能障碍导致TCA和ATP减少〔15〕，能量的减少不足以维持正常心功能，加速了心衰的进程；CHF时葡萄糖代谢途径中GLUT1含量升高、GLUT4含量降低〔16〕，GLUT4的缺乏会加速心脏ATP消耗并延迟ATP恢复，从而产生严重的心脏功能障碍〔17〕，而线粒体功能障碍则会导致PDH和ATP减少〔18〕，导致心肌能量代谢障碍从而加速CHF的进程。

CHF时心肌细胞受损，处于缺血、缺氧的环境，然而消耗相同的氧，葡萄糖产生的ATP较FFA产生的多〔19〕，故心肌能量代谢会优先利用葡萄糖〔20〕。在CHF早期，优先利用葡萄糖能维持正常的心功能〔21〕。因此，针对优化糖脂代谢底物的治疗普遍认为，糖脂代谢底物可通过抑制脂肪酸代谢或刺激葡萄糖代谢这两个方面来优化〔15〕。抑制脂肪酸代谢的途径有：抑制CPT-1的表达(协助摄取FFA进入线粒体的转运体)和抑制脂肪酸β-氧化酶〔5〕。而通过抑制脂肪酸代谢又可间接刺激葡萄糖代谢来调节能量代谢〔22〕；刺激葡萄糖代谢的途径：增强跨膜糖蛋白-GLUT的活性、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、抑制过氧化物酶增殖子激活受体(PPAR)α的表达〔14〕。但这种糖脂代谢底物重塑会造成细胞内ATP降低，无法满足心肌细胞正常代谢，会进一步加重CHF的进展〔23〕，由于脂肪酸的利用率显著降低〔10〕，FFA不断堆积从而产生脂毒性物质〔24〕(如神经酰胺)，从而加重CHF的进展〔25〕。葡萄糖代谢产生的能量抵消不了脂肪酸氧化减少的能量，因此，CHF患者严重缺乏能量，需要高效产生能量以满足心脏的需要〔26〕。优化糖脂代谢底物重塑对改善CHF的进展尤为重要，但同时存在的矛盾也是无法避免的。现有数据表明，在CHF发展过程中，高FFA利用率实际上可能是有益的。相关研究还表明，增加的脂肪酸利用率具有预防和治疗CHF的潜力〔27〕。脂肪酸摄取的越少，心脏功能障碍就越严重〔16〕。因此，优化糖脂代谢底物重塑代谢在防治CHF中提供了新思路、新方法。

2 中医药与心力衰竭及能量代谢的机制

中医虽然没有“心力衰竭”，但可将其归属于“喘证”“水肿”“心悸”等范畴〔28〕，认为其病机为本虚标实〔29〕，气虚为本，血瘀、水停为标〔30〕。中医认为构成人体和维持生命活动的最基本物质是气〔31〕，它能维持人体正常的生理功能。现代生物学认为能量是维持机体各种生命活动的推动力〔32〕，进而说明中医中的“气”与西医中的能量相似。中医治疗可多途径和多靶点〔33〕，加强了中医药在防治CHF中的特色和优势，目前基于中医理论的中医现代研究层出不穷〔34〕，中药单体和复方防治CHF的研究主要以益气温阳、活血利水为常用治法〔35〕。近年来，诸多实验和研究表明很多中药成分可以通过调节糖脂代谢底物重塑，来优化心肌供能从而防治CHF的进展〔36〕。

3 中医药干预糖脂代谢底物重塑防治CHF的研究

CHF早期由于能量不足转变为优先利用葡萄糖(胚胎型代谢模式)的模式〔37〕，决定了无论在生理上还是治疗上底物利用都将向葡萄糖转变〔38〕，所以此时治疗应遵循抑制脂肪酸、刺激葡萄糖的原则。而长期葡萄糖代谢产生的能量不足以维持机体需要，此时促进脂肪酸代谢、抑制葡萄糖代谢，有助于增加能量的产生从而改善CHF〔39，40〕。脂肪酸代谢与葡萄糖代谢是相互制约的关系〔41〕，完全的抑制脂肪酸或葡萄糖都不是正确的治疗方案，临床治疗应辨证论治，以达到最佳的治疗效果〔18〕。经查阅大量文献发现中医药可通过多途径促进脂肪酸代谢或抑制脂肪酸代谢或促进葡萄糖代谢，也可同时调节脂肪酸与葡萄糖代谢，见表1。

3.1中医药干预脂肪酸代谢防治CHF的研究

3.1.1促进脂肪酸代谢 Dong等〔39〕研究证明抑制脂肪酸代谢、刺激葡萄糖代谢会导致ATP减少和PPARα-靶基因表达减少，而黄芪甲苷Ⅳ通过上调αPPARα和PPARα靶向基因的表达，提高了ATP产生的能力，有助于改善CHF。张晶等〔42〕研究发现大剂量黄芪甲苷可以降低FFA的含量，推测其可以增强脂肪酸的代谢，进而抑制葡萄糖的代谢，改善心肌能量代谢。Chen等〔43〕实验研究表明，人参皂苷Rb3上调了肉碱棕榈酰转移酶(CPT)-1α，酰基辅酶A脱氢酶长链(ACADL)和线粒体脱乙酰基酶(SIRT3)，同时也上调了PPARα，从而促进脂肪酸的代谢，有助于改善心肌细胞能量代谢进而防治CHF。曲绍春等〔44〕研究表明血清脂肪酸的增高，会增加心肌耗氧量，加重心肌缺血，而人参果皂苷注射液可通过促进脂肪酸代谢降低脂肪酸的水平，从而阻止脂肪酸对心肌的损伤。李瑞等〔45〕研究发现温肾活血胶囊有助于心功能的恢复，促进脂肪酸代谢，降低血清中脂肪酸水平。杨开燕等〔46〕研究表明桂枝养心胶囊通过促进脂肪酸代谢降低了血清FFA，改善心肌能量代谢，有利于防治CHF。

3.1.2抑制脂肪酸代谢 马晨等〔47〕研究表明，丹参注射液可抑制脂肪酸代谢间接促进葡萄糖代谢，改善能量代谢底物的利用，有助于缓解CHF。姜莉等〔48〕研究发现益气强心汤可以降低心型脂肪酸结合蛋白 (H-FABP)，抑制脂肪酸代谢从而调节心肌能量代谢，提示益气养心汤有利于其进行有氧运动改善心功能，防治CHF。黄黎华等〔49〕研究表明丹参水溶性成分降低了乙酰辅酶(AcCo)A/CoA比值，说明抑制了脂肪酸代谢，改善了心肌能量代谢。

3.2促进葡萄糖代谢的研究 楼丹飞等〔50〕研究表明，益气活血通痹小复方上调了AMPK、GLUT4，刺激葡萄糖代谢，改善心肌能量代谢。吴华芹等〔51〕研究发现心复康口服液上调了GLUT1，从而促进了葡萄糖的代谢，改善心肌能量代谢障碍。邱桂兰等〔52〕发现半夏泻心汤通过上调GLUT4的表达，刺激葡萄糖的代谢，改善心肌能量代谢。马琰岩等〔32〕研究发现黄芪、党参补气药中含有多糖，多糖会进一步代谢成为能量代谢的底物，从而促进葡萄糖代谢，抑制脂肪酸代谢，有利于防治CHF。Zheng等〔53〕研究发现人参皂苷Rb1通过上调GLUT4的表达促进了对葡萄糖的摄取，有助于改善CHF。

3.3中医药同时干预脂肪酸与葡萄糖代谢的研究 唐斌等〔54〕研究证实了CHF时代谢底物由脂肪酸转变为优先利用葡萄糖，而黄芪甲苷干预 CHF 大鼠心肌后与脂肪酸代谢相关的酶——长链脂酰辅酶A脱氢酶及mRNA含量升高，与糖酵解相关的酶——6-磷酸果糖激酶1及mRNA含量降低，这一结果提示黄芪甲苷可以提高脂肪酸代谢，降低糖酵解的代谢，从而纠正CHF心肌细胞能量代谢的异常。张军芳等〔55〕证明了芪苈强心胶囊可以促进AMP激活的AMPK磷酸化，增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达，从而调节脂肪酸和葡萄糖代谢，改善心肌能量代谢。相关实验研究表明在血管紧张素(Ang)Ⅱ引起的心肌肥大模型中，生脉注射液通过激活AMPK信号通路来提高CPT-1，GLUT-4和PPARγ/PPARγ辅激活因子(PGC)-1α的表达，从而调节脂肪酸与葡萄糖代谢〔40〕。胡鸣旭等〔56〕研究发现参芪苈心方可抑制脂肪酸代谢同时刺激葡萄糖代谢，提高了ATP的含量，改善了心肌细胞能量代谢，从而防止CHF。

表1 中医药优化糖脂代谢底物重塑防治CHF的总结

综上，抑制脂肪酸代谢、促进葡萄糖代谢可改善CHF；反之，促进脂肪酸代谢、抑制葡萄糖代谢也可改善CHF的进程。虽然这两种治疗方法都得到验证，也都有效，但尚未有具体的研究机制及治疗策略，CHF各阶段分别用哪种治疗方法还需进一步验证。

4 展 望

今后可根据CHF的不同时期，结合脂肪酸代谢与葡萄糖代谢可以相互调节的特点进行治疗。并且应开展实验进行深入探讨和研究，大力探求中医药优化糖脂代谢底物重塑保持时空动态平衡的具体机制，为探讨中医药防治CHF的基础研究和临床应用提供新方向、新依据。