空腹血糖与新型冠状病毒肺炎重型、危重型的相关性：一项回顾性队列研究

李新刚，宋美华，田地，徐艳利，陈志海

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的急性传染病，目前已导致全球大流行。研究提示，糖尿病是COVID-19患者容易合并的基础疾病[1]， 糖尿病在COVID-19患者中的患病率为7%～21%，且合并糖尿病或高血糖的COVID-19患者更容易进展为重型或危重型,甚至有更高的病死率[2-3]。 研究表明，空腹高血糖与COVID-19患者的病死率密切相关[4]。此外，也有研究显示，入院时的空腹高血糖与COVID-19患者的不良预后相关[5-6]。但目前关于就诊时首次空腹血糖与COVID-19患者病情进展为不同临床分型的相关性报道较少，而且不同范围的空腹血糖与临床分型的相关性亦未见报道。现分析COVID-19患者446例临床分型分布特点及空腹血糖与COVID-19患者临床分型的相关性，旨在对COVID-19合并血糖代谢异常的临床管理提供指导作用，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用单中心、回顾性分析2020年1月—2021年12月首都医科大学附属北京地坛医院感染中心收治的COVID-19确诊病例446例的临床资料，COVID-19的诊断、临床分型均符合国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第七版)[7]的诊断标准。以患者就诊时首次空腹血糖(FPG)为准，根据世界卫生组织1999年糖代谢诊断标准[8]进行分组：A组158例(>6.1 mmol/L)，B组281例(3.9～6.1 mmol/L)，C组7例(<3.9 mmol/L)。本研究经医院伦理委员会审核批准[京地伦研字(2020)第(020)-01号]，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 观测指标与方法

1.2.1 临床资料收集：通过临床电子病历获取临床资料，包括人口学数据、实验室结果、影像学数据和转归等情况。

1.2.2 COVID-19临床分型：患者的临床分型依据患者的临床表现、实验室结果、影像学数据，分为轻型、普通型、重型和危重型，均符合国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第七版)的诊断标准。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 A组患者男性比例、年龄、糖尿病比例、发热比例、FPG、CRP、肺部磨玻璃影比例、双肺异常比例均高于B组，差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 A组与B组临床分型比较 A组轻型、普通型、重型、危重型的比例分别为10.76%(17/158)、67.72%(107/158)、10.13%(16/158)、11.39%(18/158)；B组为22.78%(64/281)、68.33%(192/281)、4.98%(14/281)、3.91%(11/281)；C组仅有轻型和普通型，比例为28.57%(2/7)、71.43%(5/7)。A组轻型比例低于B组(χ2=3.413，P=0.001)，重型、危重型的比例高于B组，差异均有统计学意义(χ2/P=2.056/0.043、4.213/0.001)。

2.3 新冠肺炎患者进展为重型/危重型的危险因素分析 以COVID-19患者进展为重型、危重型为因变量，以表1中P<0.05数据/指标为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示，年龄大、发热、FPG高、CRP高是新冠肺炎患者进展为重型/危重型的危险因素(P<0.05)，见表2。

表1 A组、B组和C组COVID-19患者临床资料比较 [例(%)]

表2 新冠肺炎患者进展为重型、危重型的危险因素二元Logistic回归分析

3 讨 论

研究显示，糖尿病与新冠肺炎不良预后相关，尤其是血糖控制不佳的患者，本研究结果显示，随着FPG的升高，重型、危重型患者的比例明显增加，发热、高龄是病情进展的危险因素。CRP是在肝脏内合成的非特异性急性时相反应蛋白，研究表明[9]，CRP激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，激活调节正常T 细胞表达和分泌因子表达，提示存在炎性因子风暴，此前也有报道CRP可以反映脏器炎性反应强度，并与病情演化有相关性[10]。本研究发现，进展为危重型患者的CRP明显升高，提示在新冠肺炎临床诊疗过程中要密切观察患者的临床症状、实验室指标、肺部影像学的变化，便于早期发现病情进展。Alahmad等[11]的研究结果表明，要重视就诊时首次FPG，FPG的升高提示患者进入ICU的风险增加。Zhu等[12]研究在非糖尿病合并COVID-19患者中，FPG>5.78 mmol/L与患者进展为危重型密切相关。Cai等[13]也发现FPG>7.0 mmol/L提示患者临床预后不佳，而且独立于糖尿病病史。即使上述研究中的FPG作为临床预后不佳或病情进展高危因素的截断值有所不同，但仍提示在COVID-19患者的临床管理中要重视FPG的管理。

糖尿病或高血糖与感染之间的关系早已被临床所认识，是感染患者严重程度和死亡的重要预测因子,包括甲型H1N1流感、SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)感染[14]。COVID-19的临床分型分为轻型、普通型、重型和危重型，其临床表现包括轻度流感样病毒症状、急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和死亡，多项研究显示，临床预后与高龄、肥胖、糖尿病及其他合并症密切相关。升高的葡萄糖浓度可能会损害呼吸道的防御能力[15]。Singh等[2]的研究结果显示，糖尿病患者尤其是血糖控制不佳与COVID-19进展到危重型和死亡的高风险显著相关。目前糖尿病或高血糖与COVID-19相互作用机制仍未阐明，可能的原因：首先，糖尿病患者通常伴有免疫功能失调容易继发感染，长期的高血糖状态导致糖基化终末产物增多，可以抑制T淋巴细胞产生γ-干扰素，从而影响病毒的清除[16]。此外，胰岛素抵抗和高血糖可以导致单核/巨噬细胞和中性粒细胞功能受损, 使机体对外界应激反应减弱[17]。其次，SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2(ACE2)结合后可以在呼吸道、心脏、肾脏、胰腺等不同代谢器官和组织中表达造成损害，目前已有COVID-19患者新发糖尿病的报道[18-19], 相关病例注册研究也已经开展。

本研究中有7例患者的FPG<3.9 mmol/L，笔者反复查阅病历，未发现患者有进食少、恶心呕吐、腹泻等诱因，提示COVID-19引起的FPG波动不仅有高血糖还有低血糖，一份来自武汉的回顾性研究报道显示[20]，COVID-19合并2型糖尿病患者中有10%的患者至少发生过一次低血糖(<3.9 mmol/L)。Zhu等[12]研究甚至发现FPG<4.74 mmol/L的COVID-19患者进展为重型、危重型的风险也增加。Li等[21]的研究已经证明SARS-CoV-2病毒复制需要消耗体内大量的ATP，因此推理FPG偏低(<3.9 mmol/L)的患者可能没有足够的能量提供细胞水平层面所需的能量，以对抗急性SARS-CoV-2病毒感染。但本研究中FPG偏低(<3.9 mmol/L)的患者中均没有进展为重型、危重型，可能与样本量小(仅为7例)相关。但考虑到严重的低血糖能够造成意识改变、癫痫发作甚至死亡，及时纠正低血糖是必要的。关于COVID-19患者发生低血糖的作用机制尚不清楚，未来需要更大规模的临床研究去探讨。

由于本研究是一项观察性、回顾性、单中心研究，存在选择偏倚，且纳入的研究对象少，可能存在研究结果偏差，笔者会继续收集总结COVID-19合并糖尿病的病例，同时期待更多关于COVID-19与糖尿病相互作用的研究报道。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

李新刚：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写;宋美华：进行统计学分析;田地：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；徐艳利、陈志海：提出研究思路，分析试验数据，论文审核