德谷胰岛素联合利拉鲁肽治疗难治性2型糖尿病临床效果评价

李洁，叶欣，刘晓宇，谢柏梅，邵英，刘立栋，毛培军

研究表明，我国糖尿病患者不仅血糖达标率低，胰岛素起始治疗也晚，≥50%患者起始胰岛素治疗时糖化血红蛋白(HbA1c)大于9.0%[1]，其中有相当一部分2型糖尿病患者因为长期的糖毒性导致胰岛功能进行性恶化，最终成为难治性糖尿病。该病因胰岛功能几近衰竭，血糖波动大，常常同步出现“黎明现象”与“黄昏现象”，常规胰岛素强化治疗很难达到血糖的良好控制，因此也被称为脆性糖尿病，如何有效处置成为临床治疗的难题。目前随着多种新型降糖药物的出现，探索一套行之有效的降糖方案是治疗难治性糖尿病迫切需要解决的问题。现观察德谷胰岛素联合利拉鲁肽治疗难治性2型糖尿病的有效性及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1—12月空军军医大学西京九八六医院内分泌科收治的难治性2型糖尿病患者66例，随机数字表法分为试验组与对照组，每组33例。试验组男16例，女17例，年龄42～76(53.80±8.77)岁；病程5～23(15.78±8.42)年；合并多种糖尿病并发症22例；高血压15例，高脂血症20例，冠心病8例；有糖尿病家族史13例；吸烟史8例，饮酒史4例。对照组男17例，女16例，年龄40～78(54.09±8.30)岁；病程6～21(14.52±7.95)年；合并多种糖尿病并发症24例；高血压13例，高脂血症17例，冠心病7例；有糖尿病家族史11例；吸烟史9例，饮酒史3例。2组患者性别、年龄、病程、糖尿病并发症、基础疾病、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(KYLL2020-986-16)，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①患者符合“中国糖尿病防治指南(2020版)”糖尿病诊断标准[2]；②所有患者在内分泌科医生指导下严格生活方式干预，并治疗至少3个月，3种以上口服药物或已经启用胰岛素治疗，血糖控制长期不理想，空腹血糖(FPG)≥8.0 mmol/L和/或餐后2小时血糖(2 hPG)≥15.0 mmol/L，HbA1c≥8%,最高血糖≤22.0 mmol/L；③研究资料完整，中途无退出。(2)排除标准：①肝、肾功能中重度障碍者；②严重的心脑血管疾病；③糖尿病合并急性并发症者，如糖尿病高渗昏迷、糖尿病酮症酸中毒等；④ 1型糖尿病、继发性糖尿病、妊娠糖尿病；⑤严重的高三酰甘油血症(TG≥5.5 mmol/L)；⑥药物过敏者；⑦病历资料缺失或依从性差的患者。

1.3 治疗方法 患者均在医生指导下实施严格的生活方式干预。试验组：在原有药物治疗基础上加用或改用德谷胰岛素注射液(诺和达，丹麦诺和诺德公司生产)初始剂量0.2 U·kg-1·d-1皮下注射，1次/晚，每2～3天根据患者空腹及餐前血糖水平变化情况调整药物剂量；利拉鲁肽注射液(诺和力，丹麦诺和诺德公司生产)起始剂量 0.6 mg/d, 1次/d，注射时间为早餐前，1周后逐渐增加到0.9～1.2 mg/d,此后不再增量，患者不用餐时胰岛素。对照组：甘精胰岛素注射液(来得时，法国赛诺菲公司生产)初始剂量 0.2 U·kg-1·d-1皮下注射，睡前1次；门冬胰岛素注射液(诺和锐特充，丹麦诺和诺德公司生产)初始剂量0.1 U·kg-1·d-13餐前皮下注射，胰岛素剂量调整根据患者血糖水平变化每2～3天调整，2组治疗12周。

1.4 观测指标与方法 治疗前后清晨空腹采取患者静脉血10 ml备用，分别测量血压、心率、体质量并计算体质量指数(BMI)。

1.4.1 血糖测定：采用拜安进血糖仪(拜耳公司生产)，以葡萄糖脱氢酶法检测FPG，试纸型号DP1BQHH07A，并监测全天各点位指尖血糖。

1.4.2 HbA1c测定：采用HPLC全自动糖化血红蛋白分析仪(深圳市雷诺华科技实业有限公司生产)，以高效液相色谱法检测HbA1c。

1.4.3 血清C肽测定：上述血液2 ml，离心得血清，采用COBAS-602型电化学发光免疫分析仪(罗氏中国投资有限公司生产)，以化学发光法检测空腹血清C肽(FCP)、餐后2 h血清C肽(2 hPCP)，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[3]。

1.4.4 其他指标：治疗结束统计基础胰岛素剂量，药物使用依从性，不良反应、低血糖发生率。低血糖概念：患者自述有低血糖反应及自我检测血糖水平<3.9 mmol / L(可不伴症状)。药物使用依从性[4]，包含注射时间、药物剂量、用药次数、坚持治疗不间断4个方面，每个项目包含4个选项：(1)完全不达标；(2)偶尔达标；(3)基本达标；(4)完全达标，分别评分1～4 分，得分越高，药物使用依从性越好。

2 结 果

2.1 2组治疗前后糖代谢及胰岛功能相关指标比较 治疗前2组患者FPG、HbA1c、FCP、2 hPCP和HOMA-IR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗12周后2组FPG和HbA1c均降低(P<0．01)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组FCP、2 hPCP均升高，且试验组高于对照组 (P<0．01)，HOMA-IR对照组升高，而试验组降低且低于对照组(P<0．01)，见表1。

表1 对照组与试验组FPG、HbA1c、FCP、2 hPCP、HOMA-IR水平比较

2.2 2组治疗前后BMI变化及治疗后基础胰岛素用量、药物使用依从性比较 治疗前2组患者BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗12周后试验组BMI低于对照组，基础胰岛素用量少于对照组，药物使用依从性高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与试验组患者体质量指数、基础胰岛素用量、药物使用依从性比较

2.3 2组不良反应、低血糖发生率比较 治疗12周后，2组严重不良反应(恶心呕吐、腹胀腹泻、便秘、下肢水肿等)比较差异无统计学意义(χ2/P=0.777/0.378)；试验组低血糖发生率低于对照组 (χ2/P=4.243/0.039)，见表3。

表3 治疗后对照组与试验组不良反应、低血糖发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

难治性糖尿病通常是指1型糖尿病、1.5型糖尿病(LADA)或2型糖尿病中胰岛功能接近衰竭的一类脆性糖尿病，本研究选取的对象主要是病程长、体质差、血糖波动大的2型糖尿病患者，已经采用过多种口服药、胰岛素联合应用，甚至胰岛素泵治疗，血糖仍然控制不理想。其特点是胰岛β细胞残留功能很少，几近衰竭，无法提供基础胰岛素的需求，而胰岛α细胞却反常亢进导致胰高血糖素明显增高，从而肝糖原分解速度加快[5]，血糖谱表现为“黄昏现象”与“黎明现象”同步出现，血糖脆性强，往往低血糖反应频发，难以预测的血糖波动会加剧糖尿病并发症的发生与发展，增加心血管疾病的风险。以往认为传统的基础胰岛素作用时间不能完全覆盖全天而导致血糖的波动，超长效胰岛素可望解决这类问题。但事实上在临床观察中发现，即便使用超长效的德古胰岛素也只能解决一部分难治性糖尿病患者，猜测单纯的基础胰岛素并不能有效拮抗胰高血糖素的作用，而这种反常性的高胰高血糖素血症已被研究证明[6-8]，胰岛β细胞与α细胞原本有着共同的祖细胞，在长期糖毒性环境中，胰岛β细胞可以出现明显“去分化”现象，而向α细胞的“转分化”趋势则明显增加。利拉鲁肽能明显抑制这种转分化，从而减少胰高血糖素的产生[9-10]。因此，联合使用德古胰岛素与利拉鲁肽有可能成为解决这类患者的一种有效方法。

选择德谷胰岛素替代传统的基础胰岛素，源于其半衰期更长，波峰及波谷的波动范围小，血糖控制更趋于平稳,低血糖发生率更低[11-15]，能更好地控制“黎明现象”及部分“黄昏现象”。而利拉鲁肽是一种临床广泛应用的GLP-1长效类似物，有着“双重”降糖作用，既可通过其受体促进胰腺β细胞释放胰岛素，并修复和改善胰岛细胞功能，又能抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素[16]，与超长效德谷胰岛素联合有望达到满意的降糖效果。本研究在德谷胰岛素基础上加用中小剂量的利拉鲁肽，不仅能明显改善“黄昏现象”，并辅助“黎明现象”的控制，减少了血糖波动与低血糖的发生。此外利拉鲁肽通过抑制食欲中枢，减轻饥饿感，延缓胃排空，有助于减少血糖波动，并能抵消胰岛素带来的体质量增加，改善患者的体质量指数[17-18]。

值得关注的是，尽管2组血糖控制均较好，但试验组低血糖的发生率明显减少，这主要归因于利拉鲁肽可以减少胰岛素用量，改善血糖波动。重要的是试验组C肽分泌功能及胰岛素抵抗指数明显优于对照组，提示中小剂量的利拉鲁肽可能并不依赖血糖而达到改善胰岛β细胞功能，但因为样本量小，需后续研究证实。

总之，德谷胰岛素与利拉鲁肽优势互补、强强联合，不仅能有效控制难治性2型糖尿病患者的血糖，还能有效改善胰岛素抵抗及胰岛功能，而且不良反应很少，患者依从性提高，具有较高的临床实用价值。这一治疗模式对其他非2型糖尿病的脆性糖尿病患者是否有效与安全，有待进一步观察与研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

李洁、叶欣：实施研究过程，论文撰写；刘晓宇、刘立栋：资料搜集与数据的统计学分析；谢柏梅、邵英：实施研究过程，资料搜集整理；毛培军：设计研究方案，提出研究思路和论文终审