术前CT征象联合甲胎蛋白预测孤立性肝细胞癌早期复发的价值

李夏金 罗宁斌 陈苗 苏丹柯

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床上常见的恶性肿瘤，约占原发性肝癌的90%[1]。孤立性HCC也是常见HCC类型，治疗上首选肝切除术，但术后复发率较高，这也成为制约预后的主要因素。因此，探索术前有效地早期复发预测策略尤为必要。CT是临床上常用的影像学检查，在HCC诊断及疗效评估中具有重要地位[2]。血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）不仅是早期诊断HCC的重要指标，也与患者术后复发密切相关，目前多项研究利用CT征象（如包膜类型、瘤周强化等）[3-4]以及AFP[5]预测HCC患者早期复发，但效能均欠佳。多指标联合往往是提高诊断效能的有效途径，本研究通过探讨CT征象预测HCC早期复发的价值，并结合AFP建立预测模型，以期提高孤立性HCC患者早期复发的预测效能，为临床制定治疗策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年6月到2017年5月于广西医科大学附属肿瘤医院行肝切除术的HCC患者的临床资料。纳入标准：⑴单发病灶，无肝内及远处转移；⑵术前CT及AFP等相关血清学检查资料完整；⑶术后病理证实为HCC。排除标准：⑴CT提示合并大血管侵犯；⑵术后病理提示合并其他类型恶性肿瘤；⑶术后随访资料缺失或临床资料不完整。本研究经广西医科大学附属肿瘤医院伦理委员会审批（伦理批件号：LW2021093）。

1.2 资料收集

通过医院电子病历系统收集患者人口学资料及临床资料，包括年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、有无肝硬化等人口学资料，以及术前AFP水平（＜400 ng/mL、≥400 ng/mL）、CA125水平（＜35 U/mL、≥35 U/mL）、Child-Pugh分级（A级、B级）、谷丙转氨酶水平（ALT，＜40 U/L、≥40 U/L）、谷草转氨酶水平（AST，＜40 U/L、≥40 U/L）、总胆红素水平、白蛋白水平等指标。

1.3 研究结局与随访

术后通过门诊或电话随访，随访时间至2019年7月。术后半年内每2个月复查1次，半年后每3个月复查1次。通过CT、MRI、超声等影像学技术及检测AFP水平评估患者是否复发。以患者在术后2年内发现肝内或肝外转移定义为早期复发，随访终点为发现肝内或肝外转移。

1.4 CT检查及图象分析

采用Siemens Somatom Sensation 64层螺旋CT机，范围从双侧膈顶到双肾下极。管电压120 kV，管电流250 mAs，层厚5 mm，层间距5 mm，螺距为1。所有患者扫描前30 min均口服清水500～800 mL;常规平扫后，采用高压注射器经肘静脉以3 mL/s的流速并按1.5 mL/kg的剂量注射对比剂碘海醇[50 mL：17.5 g（I）]后开始进行动态增强扫描，动脉期、门静脉期、延迟期分别于注射后25～30 s、55～60 s、120 s扫描，结合肝脏大小，单期在7～15 s完成全肝扫描。由两名从事腹部诊断的高年资放射科医师在未知病理信息情况下单独对CT图像进行分析，若存在分歧共同协商讨解决。主要收集以下CT征象：肿瘤边缘情况；有无瘤内坏死表现；有无瘤周强化表现；有无动脉期瘤内血管表现以及有无不均质低密度分隔表现。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0、MedClac 20.0.15及R 4.1.2软件进行数据分析。正态分布计量资料用均数±标准差表示，非正态计量资料用中位数（P25，P75）表示，计数资料采用n（%）描述，正态分布计量资料组间比较采用独立样本t检验、非正态计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验、计数资料组间比较采用χ2检验。将单因素分析有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归。利用受试工作者特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估该模型的预测效能，使用Hosmer-Lemeshow检验评估模型的拟合优度，并通过MedClac软件使用Delong方法[6]比较多个ROC曲线下面积（AUC）的差异。采用R软件和“rmda”软件包，以净收益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标绘制决策曲线，用于分析预测模型预测孤立性HCC患者早期复发的临床价值。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共194例孤立性HCC患者符合标准纳入分析，平均年龄为（48.46±10.98）岁，男性172例，女性22例，术后早期复发104例（53.6%）。早期复发组与非早期复发组的临床资料及CT特征比较见表1。单因素分析结果显示，AFP水平、肿瘤大小、肿瘤边缘不规则、坏死、瘤周强化、动脉期瘤内血管在两组患者之间的分布差异具有统计学意义（均P＜0.05），而性别、年龄、吸烟史、肝硬化等临床资料在两组患者中的分布差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 两组患者的临床资料及CT特征比较Tab.1 Comparison of clinical data and CT features of the two groups of patients

2.2 多因素logistic回归分析HCC术后早期复发的独立危险因素

将上述单因素分析中差异有统计学意义的AFP及CT征象纳入多因素logistic回归分析，发现肿瘤边缘不规则、动脉期瘤内血管及AFP水平≥400 ng/mL是HCC患者早期复发的独立预测因子（均P＜0.05），见表2。

表2 孤立性HCC早期复发的logistic回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of early recurrence for solitary HCC

2.3 早期复发预测模型的构建与评价

构建早期复发的风险预测模型，logit（P）=-1.809+0.642X1+0.740 X2+0.865 X3，其中X1为AFP（＜400 ng/mL为0，≥400 ng/mL为1），X2为肿瘤边缘（规则为0，不规则为1），X3为动脉期瘤内血管（无为0，有为1）。该模型预测早期复发的AUC为0.725（95%CI：0.656～0.786），敏感度为65.4%，特异度为68.9%；AFP预测早期复发的AUC为0.626（95%CI：0.554～0.695），敏感度为63.1%，特异度为61.1%；肿瘤边缘预测早期复发的AUC为0.566（95%CI：0.493～0.637），敏感度为76.0%，特异度为47.2%；动脉期瘤内血管预测早期复发的AUC为0.656（95%CI：0.584～0.722），敏感度为71.2%，特异度为60.0%，见图1。Delong检验结果显示，风险预测模型的AUC高于AFP、肿瘤边缘和动脉期瘤内血管的AUC（均P＜0.05）。Hosmer-Lemeshow检验显示，风险预测模型具有良好的校准度（χ2=2.780，P=0.947）。

图1 预测孤立性HCC早期复发模型的ROC曲线Fig.1 ROC curves of models to predict early recurrence for solitary HCC

2.4 风险预测模型的临床实用性

临床决策曲线显示，“Model”线与“None”及“All”线距离较远，见图2。表明该模型具有较好的临床应用价值。

图2 风险预测模型的决策曲线Fig.2 Decision curves for risk prediction model

3 讨论

目前应用术前CT征象预测HCC患者术后早期复发的研究较多，其预测价值也存在争议[4，7-9]。AFP在原发性肝癌患者中往往升高，在临床上长期作为原发性肝癌的血清学诊断指标，其中400 ng/mL是目前认可的诊断及术后复发预测分界值[10-12]。本研究通过收集包括术前CT征象、AFP水平等孤立性HCC患者的临床资料，探索其早期复发的影响因素，结果发现AFP≥400 ng/mL以及CT表现为肿瘤边缘不规则及有动脉期瘤内血管是HCC早期复发的危险因素。其中，CT表现为边缘不规则的患者往往提示肿瘤侵袭性强及存在微血管侵犯[13]，而微血管侵犯是HCC早期复发的重要预测因子。此外，肿瘤边缘形态与肿瘤血管生成程度相关，边缘不规则的肿瘤多呈浸润性生长，新生血管丰富，因此转移风险也更高[14]。动脉期瘤内血管可预测HCC患者早期复发，其原因可能是动脉期瘤内血管反映了肿瘤恶性相关的新生血管，并多存在于低分化HCC中[15-17]。MATSUI等[18]认为，瘤周强化可能是由于肿瘤周边易伴发门脉分支小癌栓，导致狭窄或闭塞，从而出现了瘤周异常强化征象。肿瘤坏死是由于肿瘤生长速度过快，血供不足，并可释放炎性因子而促进肿瘤生长、浸润、转移[19]。虽然瘤周强化及坏死在单因素分析中差异有统计学意义，但经过logistic多因素回归分析后，这两个术前CT征象并不能作为预测HCC早期复发的独立危险因素。

本研究还评估了AFP水平、动脉期瘤内血管、肿瘤边缘不规则对独立性HCC早期复发的预测价值，但是三项指标单独预测的价值并不高，AUC分别为0.626、0.656、0.566。为了进一步提高预测效能，本研究基于logistic回归结果构建了AFP联合CT征象的预测模型，其AUC达0.725，敏感度为65.4%，特异度为68.9%，与上述三项指标单独预测的AUC相比明显提高，说明联合预测模型的预测效能更好，同时决策曲线也表明该模型具有较高的临床应用价值。

本研究尚存在以下局限性：⑴本研究为回顾性研究，且选择对象仅为孤立性HCC，因此患者选择可能存在偏倚。⑵本研究为单中心研究，样本量偏少，且未进行外部验证，其结果有待多中心及更大样本量的研究进一步验证。⑶孤立性HCC患者早期复发是一个与时间有关的结局，本研究采用logistic回归构建模型未能考虑时间因素，可能存在一定偏差。

综上所述，术前AFP≥400 ng/mL以及肿瘤边缘不规则、动脉期瘤内血管等CT征象是孤立性HCC早期复发的独立预测因素，三者联合建立的logistic回归模型具有良好的预测效能，可作为孤立性HCC患者早期复发的有效预测策略，有望为患者的后续治疗方案和预后评估提供重要的指导价值。