基于分级管理的静脉血栓栓塞症患者全程化抗凝管理模式的建立与评价*

戴梦飞，李舒悦，王宝彦，葛卫红，于 锋，徐 航**

1 南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008；2 中国药科大学 基础医学与临床药学学院，南京 210009

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）。研究显示，此为美国第三大常见心血管疾病；近年来我国VTE 发生率呈显著上升趋势[1]，造成了重大疾病负担。抗凝治疗是VTE 防治的关键所在，新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）在VTE 防治领域的推荐级别已超越维生素K 拮抗剂华法林，成为众多指南推荐的一线治疗用药[2-4]，肝素及其衍生物等注射类抗凝药物在静脉血栓的治疗上拥有充足的证据，尤其是在VTE 急性期的治疗，在临床广泛使用[2]。在抗凝治疗时，血栓再塞和严重出血的风险不容轻视[5]，准确识别血栓再塞和出血的高危患者，进行科学抗凝治疗管理尤为重要。但是目前对VTE 抗凝治疗管理缺乏研究，尤其缺少对NOACs 和注射类抗凝药物的治疗管理，尚无规范化的管理方案可供借鉴和推广。此外，国内外临床药师工作制度要求其每日进行药学查房[6]，这种模式有力地保证了患者抗凝治疗的安全，能够给患者带来临床获益；但受限于临床药师人数和精力，能够提供的抗凝服务无法满足临床需求，因此探索高效的工作模式是必要的[7]。

本院临床药师借鉴药学服务分级理论[8]，建立了VTE 患者抗凝分级管理模式，以期识别并分级管理不同抗凝风险的患者，并减轻临床药师工作负担和提升工作效率。同时还建立了全程化抗凝管理工作模式，与分级管理模式配合使用，形成一套基于分级管理的静脉血栓栓塞症患者全程化抗凝管理模 式（integrated and hierarchical anticoagulation management mode for patients with venous thromboembolism，VTE-IHAM）。本研究中应用该模式对DVT 患者进行了管理，评价其初步实践效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2020 年5 月～9 月于本院血管外科住院、诊断为DVT 并使用抗凝药物的患者。纳入标准为：年龄≥18 岁，神志清楚，临床药师可开展用药指导和教育，且随访满3 个月的患者。排除标准为：因药物过敏、活动性出血以及其他药品说明书所载禁忌症原因无法进行正常抗凝治疗的患者；住院期间转科或随访期间失访的患者。

1.2.基于分级管理的静脉血栓栓塞症患者全程化抗凝管理模式的建立

使用文献计量学方法探索影响VTE 患者抗凝治疗的危险因素。经文献检索、筛选和统计，高龄（>75 岁），服用华法林患者国际标准化比值（INR）不达标或不稳定，严重肝、肾功能不全，合并血栓或出血高风险疾病，合并使用具有相互作用的药物，既往发生出血或血栓的不良事件，以及患者用药依从性差被确定为影响VTE 患者抗凝治疗的危险因素。进一步借鉴和结合药学服务分级理论[7]，建立VTE 患者抗凝治疗分级管理模式，不同抗凝药物的分级管理标准见表1 和表2。

表1 NOACs 和注射类抗凝药物抗凝分级管理标准

表2 华法林抗凝治疗分级管理标准

临床药师可根据患者用药情况选择对应的标准。由于NOACs 和注射类抗凝药物在使用时存在相似的注意事项和要点，故进行相似管理。当患者满足“一级”项下任何一项则纳入一级管理，否则纳入二级管理。一级患者为抗凝高风险患者，二级患者为普通风险患者，实行差异化抗凝监护。

表3 列出分级管理模式和医院原有的无差别监护模式的抗凝监护内容和方案。

表3 分级管理模式和无差别监护模式的抗凝用药监护方案

临床药师还针对抗凝治疗患者制定了全程化药学服务工作模式，见表4。

表4 全程化抗凝药学服务工作模式

从患者入院起至患者出院随访，全程管理患者的抗凝药物的使用[8]。临床药师需要在重要的时间节点，为患者提供抗凝管理服务。

1.3 研究设计

在本研究中，采用信封抽签法将本院血管外科住院的DVT 患者随机分为实验组和对照组，实验组由临床药师采用VTE-IHAM 进行管理，对照组按照原有无差别的抗凝监护模式管理，两组患者在非工作日由值班药师管理。药师处方审核及用药方案调整的参考依据为国内外发布的权威医学指南和随机对照实验等高质量循证医学证据。临床药师通过抗凝门诊、电话随访和互联网抗凝门诊等方式，对患者进行长期随访和用药指导，在不同随访方式中，采用相同的结构式访谈，随访内容包括用药剂量、错服漏服药、私自停药或改变用药剂量和不良事件等，记录患者自住院起至出院后3 个月随访期间的出血和血栓事件。本研究方案经南京大学医学院附属南京鼓楼医院伦理委员会批准实施。

1.4 评价指标

评价患者在VTE-IHAM 和原有模式管理下的治疗有效性。结局指标为出血、血栓事件：出血事件及程度按ISTH 标准定义[9]；血栓栓塞事件包括血栓复发和新发血栓。采用Morisky-8 服药依从性量表[10]评价患者长期抗凝治疗的用药依从性，得8 分为服药依从性好，6～7 分为中等。临床药师工作量以单位患者的管理次数和管理总时间衡量，由每日抗凝管理工作的起止时间予以确定。

1.5.统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差（）表示；计数资料以频数和百分比表示。计量资料采用t 检验、秩和检验方法进行组间比较，计数资料以卡方检验或Fisher 确切概率法作组间比较。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本信息和管理概况

共纳入98 名血管外科深静脉血栓的患者，实验组47 人，对照组51 人。两组患者基线水平在统计学上无显著差异。患者一般情况见表5。

表5 2 组患者的基本资料

患者入院后由临床医生确定治疗方案，临床药师对患者进行分级和全程化抗凝用药管理。在院期间，患者全部使用注射类抗凝药物或NOACs。在实验组中，4 人进行外周溶栓治疗，21 人进行插管溶栓治疗，6 名抗凝治疗的患者存在高危因素，进行一级管理；其余16 人进行抗凝治疗，且无高危因素，进行二级管理。经管理后再评级，10 人纳入一级管理，其余37 人为二级管理。患者住院期间，临床药师对患者的抗凝治疗进行管理和调整治疗方案。实验组调整69 次，对照组调整71 次，主要包括围手术期抗凝方案调整；DVT 急性期抗凝向非急性期抗凝方案的改变；注射抗凝向口服抗凝转变以及因不良事件而调整方案。两组患者至出院时全部转换为利伐沙班口服抗凝治疗，临床药师进行该药用药教育和对接长期随访方式，进行为期3 个月的随访。

2.2 管理质量

两组患者的抗凝治疗情况见表6。在住院期间，对照组1 例患者出现血栓复发，其余未发生血栓不良事件。在患者出院后3 个月随访中，两组均无患者发生大出血或血栓复发事件，实验组患者有4 例小出血事件，经调整利伐沙班剂量后均好转。随访交谈结果显示，在两组中90%以上患者具有良好的抗凝治疗依从性。

表6 2 组患者抗凝治疗质量比较

2.3 药师工作量核计

实验组与对照组住院期间，住院天数无显著性差异。但与对照组相比，临床药师对实验组单位患者进行的药学查房次数显著减少（5.0±2.6 vs 10.4±4.4，P<0.001），单位患者住院期间的总计管理时间也显著减少（74.3±43.0 min vs 137.2±67.2 min，P<0.001），见表7。

表7 单位患者抗凝管理的临床药师工作量（）

表7 单位患者抗凝管理的临床药师工作量（）

3 讨论

抗凝治疗对于VTE 患者而言是重中之重，很大程度上决定了患者的生活质量与预后。因此，国内多家医院的临床药师相继开展了抗凝管理服务，主要集中于华法林相关用药监护[11，12]，以改善患者抗凝治疗质量。随着NOACs 和注射类抗凝药物的广泛使用，抗凝治疗管理的重点已由华法林逐渐扩展至这两类药物的治疗管理。由于NOACs 和注射类抗凝药物均尚无可靠或廉价的抗凝强度监测措施，抗凝策略制定复杂且困难[2]，在临床实践中，常因抗凝不足或过度导致不良事件的发生，因此需要制定专业的管理方案对这两类药物的使用进行管理。

NOACs 和注射类抗凝药物在没有可靠或廉价的抗凝强度监测措施的情况下，患者存在的血栓再发和出血的高危因素，对于指导抗凝治疗尤为重要[13]。本研究中采用文献计量学方法探索了影响VTE 患者抗凝治疗的危险因素，VTE-IHAM 是根据患者存在的高危因素进行等级划分和按比例提供专业抗凝管理。此外还提供全程化药学服务，尤其是对拟行外科治疗的抗凝患者，由于涉及到围手术期抗凝治疗的中断、桥接，NOACs 和注射类抗凝药物联合及转换等诸多问题，抗凝风险显著增加[14]，全程化抗凝治疗管理更具重要意义。在使用VTE-IHAM 管理时，对于抗凝治疗普通风险的二级患者，如无特殊情况，临床药师可2～3 天进行一次药学查房和用药监护，服用华法林患者可2～3 天检测一次凝血功能，以达减负增效。

本研究结果显示，临床药师采用VTE-IHAM 管理的患者，与原有模式管理相比，在住院及随访期间的不良事件发生率上无显著性差异，发生率均很低，且任何出血的发生率低于EINSTEIN DVT 多中心随机对照实验的报告[15]。同时初步证明，VTE-IHAM在抗凝安全性上不差于无差别监护模式，不会降低抗凝质量。

在保证安全性的前提下，使用VTE-IHAM 后，临床药师对单位患者的查房次数和总的管理时间上显著减少，降低了临床药师40%以上的患者管理时间，使其能够有更多精力关注高危患者，能为更多的患者提供抗凝管理服务。由此，一方面使临床药师专业服务水平得到很大提高；另一方面使医疗资源得到更合理的分配。

VTE-IHAM 首次提出对NOACs 和注射类抗凝药物进行系统规范的治疗管理，这是对于现有单一华法林抗凝管理模式的重要补充和完善。VTE-IHAM 要求临床药师逐一核查患者临床情况，在重要时间节点为患者提供抗凝服务，仔细识别抗凝治疗高风险患者，进行个体化用药监护，最大程度降低抗凝治疗风险。其次，VTE-IHAM 中规范化的工作流程和内容可最大程度上避免因临床药师工作经验不同而产生的盲目性和随机性，做到抗凝治疗管理有依据、可追溯。最后，还能减少临床药师的管理时间和提升工作效率。

本研究为单中心研究，是对VTE-IHAM 有效性和安全性的初步验证，未来计划开展多中心研究以增加可信度，并对VTE-IHAM 进行不断完善。

4 结论

本院临床药师建立并实践了VTE-IHAM。结果表明，VTE-IHAM 能够帮助药师筛选抗凝治疗的高风险患者并加强药学监护，具有提升临床药师工作效率，扩展抗凝服务的优势。本研究首次将NOACs和注射类抗凝药物的管理具体化和规范化，可作为VTE 抗凝管理模式进行推广，能够为各医疗机构对这两类药物的抗凝管理提供参考和借鉴。