白细胞介素-1B-511C/T基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病关联的meta分析

谭颖超，杨珺玥，王莉娜

东南大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，南京 210009

据全球疾病负担项目统计显示，心血管疾病是全球第一大致死病因；预计到2030 年，因该疾病导致死亡的患者数量将达到2 330 万［1］。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD，简称冠心病）是最常见的一种心血管疾病，给人们的生命及财产带来了沉重的负担［2］。冠心病的发生与发展受多种因素的影响，包括饮食、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖和缺乏体育锻炼等［3-6］。然而，这些因素并非是导致冠心病发生与发展的全部原因［7］。研究［8］发现，遗传因素在冠心病中亦发挥着至关重要的作用。全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）研究显示，易感基因与冠心病发生发展密切相关［7，9］。因此，探索与冠心病相关的潜在关键遗传变异因素对该疾病的防治十分重要。

近年来，越来越多的证据表明炎症因子在冠心病的发病机制中起着重要作用［10］。白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）作为最早被发现的促炎症细胞因子之一，在炎症反应和免疫应答过程中扮演着重要角色［11］。研究［12］发现，IL-1B 与IL-1 受体（IL-1 receptor，IL-1R）结合可募集IL-1R 辅助蛋白，该蛋白可与IL-1R 形成异质二聚体受体，而该二聚体受体可进一步激活肿瘤坏死因子受体相关因子6 等中间因子，进而激活丝裂原活化蛋白激酶，促进炎症的发生发展，最终导致冠状动脉硬化的发生。TABREZ等［13］发现，IL-1B基因与炎症反应、冠心病均存在相关性。同时，有研究［14-15］表明，IL-1B-511C/T 基因多态性与冠心病之间亦存在关联。但上述研究的样本量相对较小，且各结果间存在一定的争议。基于此，本研究采用meta 分析的方法全面系统地评价IL-1B-511C/T 基因多态性与冠心病发生风险间的相关性，从而为冠心病遗传变异研究提供新的基因位点。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

系 统 检 索PubMed、Web of Science、Scopus、Embase 数据库中有关IL-1B-511C/T 基因多态性与冠心病关联的研究，检索时间为从建库至2021 年6 月。根据MeSH 提供的主题词及相关文献关键词，确定检索 方 式 为：（ “SNP” or “single nucleotide polymorphism” or “mutation” or “variation”）and （“cardiovascular disease” or “coronary heart disease” or “CHD” or “coronary artery disease”）and （“interleukin-1 beta” or “interleukin-1β”）。文献检索无语种限制。

1.2 文献的纳入和排除标准

纳入标准：①原始资料为公开发表的病例对照研究。②IL-1B-511C/T 基因多态性与冠心病关联的文章。③提供具体基因型和等位基因计数。④病例组（case group）为通过冠状动脉造影证实冠状动脉狭窄的人群，对照组（control group）为通过冠状动脉造影证实无冠状动脉狭窄的人群。

排除标准：①重复发表的文献。②无对照组的研究。③原始文献数据不完整。

1.3 文献筛选及数据提取

文献筛选和数据提取均由2 名研究者独立完成，结果相矛盾的地方通过讨论或请第3 人再次阅读进行评判。提取的数据包括：第一作者姓名、发表年份、研究对象的种族、匹配因素、对照组来源、基因分型方法、样本量、基因型计数、等位基因计数、是否满足哈迪- 温伯格平衡定律 （Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）等。

1.4 文献质量评价

根据纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS），从研究对象选择、组间可比性及结局测量3 个方面对纳入的文献进行质量评价。文献评分≥7分被定义为高质量文献。

1.5 统计学方法

采用Stata 16.0 软件进行统计分析。通过计算各研究的合并OR值及95%CI，评估基因型与冠心病发生风险之间的关联。采用χ2检验对对照组人群进行HWE检验，当P<0.05时认为不符合HWE，即样本不是来自同一遗传学群体。采用I2检验评估研究间的异质性，若存在明显异质性（P≤0.05，I2>50%），需选用随机效应模型进行分析；否则，选用固定效应模型进行分析［16］。采用亚组分析解释不同研究之间的差异。采用敏感性分析探究每项研究对总效应值的影响，判断结果的稳定性。采用Egger's 检验对潜在的发表偏倚进行检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

经初始检索，共获得了1 011篇可能相关的文献，且均为英文文献。剔除重复发表文献61篇，再根据纳入和排除标准进行筛选，最终纳入文献9篇，包含病例组2 190人、对照组2 385人。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow diagram of literature screening

被纳入的9 篇文献的基本特征见表1。所有纳入的文献均为病例对照研究，病例组和对照组均有明确的纳入和排除标准。本研究中IL-1B-511C/T位点的基因型和等位基因频率分布见表2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

表2 IL-1B-511C/T位点的基因型和等位基因频率分布Tab 2 Distribution of IL-1B-511T/C locus genotype and allele frequency

2.2 Meta分析结果

IL-1B-511C/T 基因多态性与冠心病发生风险的meta 分析结果如图2 所示。IL-1B-511C/T 位点的等位基因模型合并OR（95%CI）为1.21（0.91～1.61）；显性基因模型合并OR（95%CI）为1.24（0.88～1.75）；隐 性 基 因 模 型 合 并OR（95%CI） 为1.28 （0.86～1.90），表明IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 发生风险之间无明显统计学相关。

图2 IL-1B-511C/T位点的等位基因模型、显性基因模型、隐性基因模型的森林图Fig 2 Forest plot of IL-1B-511C/T locus for allelic model,dominant gene model and recessive gene model

2.3 异质性评估和亚组分析

异质性检验结果显示，对于IL-1B-511C/T基因多态性而言，其等位基因模型（TvsC：I2=89.7%，PH<0.01）、显性基因模型（TT+CTvsCC：I2=85.9%，PH<0.01）、隐性基因模型（CC+CTvsTT：I2=80.7%，PH<0.01）均存在异质性。

由于异质性较高，对等位基因模型、显性基因模型和隐性基因模型进行亚组分析。结果（表3）显示：①在等位基因模型和显性基因模型中，与携带C等位基因和CC 基因型的中国人群相比，携带T 等位基因和TT+CT 基因型的中国人群发生冠心病的风险分别增加了85%和116%（TvsC：OR=1.85，95%CI1.02～3.36。TT+CTvsCC：OR=2.16，95%CI1.10～4.24），而在高加索人群中未发现显著关联（TvsC：OR=0.97，95%CI0.82～1.16。TT+CTvsCC：OR=0.94，95%CI0.80～1.09）。②在隐性基因模型中，以医院为基础的病例对照研究结果显示，与携带CC+CT基因型的人群相比，携带TT基因型的人群发生冠心病的风险增加59%（OR=1.59，95%CI1.03～2.47），而以人群为基础的对照组研究结果未见显著关联（OR=0.78，95%CI0.48～1.29）。③在未进行匹配的人群中，隐性基因模型中异质性显著降低（OR=1.28，95%CI1.03～1.59，I2=0，PH=0.707），继而提示人群是否进行匹配可能是研究间异质性的来源。④在剔除了不符合HWE 的文献后行meta 分析，其结果与未剔除前的结果相一致。

表3 IL-1B-511C/T基因多态性与冠心病关联的亚组分析Tab 3 Subgroup analysis of the association between IL-1B-511C/T gene polymorphism and CHD

Continued Tab

2.4 敏感性分析

IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 关联的敏感性分析结果（图3）显示，依次剔除任意一项文献研究，对meta 分析合并OR值的影响并不大，即为在可接受范围内，因此本研究结果的稳健性较好。

图3 IL-1B-511C/T基因多态性与冠心病关联的敏感性分析Fig 3 Sensitivity analysis of the association between IL-1B-511C/T gene polymorphism and CHD

2.5 发表偏倚

采用Egger's 检验对IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 关联的发表偏倚进行评估，结果（图4）显示纳入的研究不存在显著的发表偏倚（P>0.05）。

图4 IL-1B-511C/T基因多态性与CHD关联的发表偏倚分析Fig 4 Publication bias analysis of the association between IL-1B-511C/T gene polymorphism and CHD

3 讨论

冠心病是遗传因素和环境因素共同作用的结果［24］。近年来有研究［7，24］发现，基因变异与冠心病的发病风险增加相关。现有研究［25-26］已证实，炎症反应在冠心病发病机制中发挥了关键作用；且该研究还发现，IL-1B-511C/T 基因多态性可影响IL-1 的活性，并能通过炎症反应来影响高血压和冠心病的发生与发展。CHEN 等［22］发现，IL-1B-511C/T 单核苷酸多态性与CHD 发生风险之间存在关联。但TABREZ等［13］和REN 等［21］研究发现，IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 发病风险之间关联无统计学意义。因此，IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 患病风险的相关性尚存一定的争议。基于上述情况，本研究采用meta分析方法对IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 的发生风险间的关联进行系统评价，探讨IL-1B-511C/T基因多态性在调控CHD发生发展中的作用。

本研究通过对纳入的9篇文献进行meta分析，结果显示，IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 发生风险无显著关联。由于存在较高的异质性，本研究对纳入的文献进行亚组分析。结果显示，在中国人群中，与携带C 等位基因和CC 基因型相比，携带T 等位基因和TT+TC 基因型的人群发生冠心病的风险分别增加了85%和116%，而在高加索人群中未发现显著关联；继而推测，这可能与高加索人群的遗传背景差异有关。此外，本研究发现IL-1B-511C/T 位点的T 等位基因、TT+CT 基因型可能增加了中国人群患CHD 的风险。赵娜等［27］研究发现，中国人群IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 发生风险存在相关性，与本研究结果相一致。

本研究发现，在未进行匹配的人群研究中隐性基因模型异质性显著降低，而在匹配的人群中其异质性较高，纳入研究的匹配因素包括年龄、性别、是否患有糖尿病以及是否吸烟等。罗涛等［28］研究发现，在病例对照研究中选择不同的匹配因素会导致纳入的研究对象存在选择偏倚，从而无法获得真实的因果关联。由于本研究纳入文献的匹配因素不同，使得引入的研究对象间有一定的差异，从而导致研究中存在异质性，因此在纳入研究对象时需充分考虑匹配因素带来的影响。同时，本研究还发现，在以医院为基础的病例对照研究中，隐性基因模型的结果显示，与携带CC+CT 基因型相比，携带TT 基因型的人群发生冠心病的风险增加了59%，而以人群为基础的对照组研究中未见显著关联。在病例对照研究中，对照的选择应能够代表产生病例的源人群；由于源于医院的其他疾病患者作为对照易产生选择偏倚，而选择健康人作为对照则可规避此类问题［29］，因此应尽可能地在健康人群中选择研究对象，以保证结果的可靠性和可信性。

综上，本研究结果表明，IL-1B-511C/T 基因多态性与CHD 发生风险无明显关联。在中国人群中，IL-1B-511C/T 位点的T 等位基因和TT+TC 基因型可增加冠心病的发生风险。本研究尚存在一定的局限性：①样本量偏小，研究均为小样本研究。②纳入文献均为病例对照研究，无其他类型的研究（如队列研究），可能存在选择性偏倚。未来，还需开展大样本研究及队列研究等进一步探讨IL-1B-511C/T基因多态性和冠心病发生风险之间的关联，从而为本研究结果提供更多证据支持。