局灶脉络膜凹陷与各种眼底疾病的关联及影像学研究进展

文峰，甘雨虹

局灶脉络膜凹陷 （focal choroidal excavation，FCE） 是指局限性的视网膜和脉络膜的部分结构向脉络膜凹陷的临床征象，并且不伴有巩膜扩张及后巩膜葡萄肿，是通过谱域光学相干断层扫描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）发现的一种临床征象。OCT 被认为是活体病理组织检测和成像的工具，FCE 是SD-OCT 发展下眼科研究者们关注到的一个新的体征。自2006 年FCE 首次被Jampol 等人[1]发现后，随着OCT 的发展及更广泛的运用，FCE 逐渐被临床医生和研究者们认识。对于FCE 这一独特特征的理解，也随着临床研究的进行而深入。目前，FCE 已被发现与多种眼底病变相关联，既往大量研究表明，FCE 可出现于广泛的眼底疾病谱中，而非某种疾病的特异性体征。因此，对于出现FCE 的眼应仔细探寻与之相关的眼底病变，并给予必要的临床干预。

1 FCE 的病因与发病机制

目前，FCE 的病因及发病机制尚不明确，当前研究主要基于临床研究而缺乏组织病理学的证据。多模式影像的运用使得研究者们对FCE 的形成机制可做出进一步的探究。

在FCE 这一概念提出之初，由于其被发现于无症状的健康人眼底，部分研究者[1]认为FCE 是一种先天性的病变。2011 年，Margolis R 等[2]通过对12 名患者13 只伴有FCE 的眼睛的评估，提出FCE 可能为先天性眼后段发育异常的结论。支持该观点的证据包括：（1）FCE 具有完好的外层视网膜，故其存在对视力影响较小，通常患者是无症状的，在偶然体检中被发现；（2）在其研究的患者中，FCE 出现的患眼中多伴有近视，FCE 可能是近视相关的先天性异常，类似于“微小的葡萄肿（microstaphyloma）”[2]。

然而在随后的研究中，部分学者对于FCE 是先天性病变这一观点进行了反驳。Park K 等[3]对来自858例（1697 只眼），平均年龄为（15.1±11.2）岁，且没有视网膜脉络膜眼病史和外伤史的年轻人进行OCT 扫描，仅在3 只眼中发现了FCE。该研究指出，在健康的年轻人群中，FCE 的发生率极低（仅为0.18%），这可能意味着FCE 是后天获得性的视网膜脉络膜病变。同时，随着越来越多关于FCE 的研究出现，研究者们发现，FCE 和多种视网膜脉络膜病变存在着关联。中心性浆液性脉络膜视网膜病变（central serous chorioretinopathy，CSC）是最早、最常提及的与FCE 相关的眼底疾病之一。FCE 和CSC 等脉络膜肥厚性疾病关系密切，有学者认为FCE 可能和其他肥厚脉络膜疾病（pachychoroid diseases）一样存在共同的发病机制，但目前研究结果似乎更支持FCE 是肥厚脉络膜疾病常见的体征。EllabbanAA 等[4]首次分析了FCE 与CSC 的相关性，在116例CSC 患眼中有9 只眼出现FCE （7.8%）。除了在有明确CSC 病史的患者中发现FCE，研究者们还发现FCE 与其他肥厚脉络膜疾病的关联。Obata R 等[5]发现，在出现FCE 的眼中常伴有肥厚脉络膜疾病的多模式影像表现，包括吲哚青绿脉络膜血管造影 （indocyanine green choroidal videoangiography，ICGA） 上显示的局灶脉络膜血管扩张、脉络膜血管通透性增强。研究者推测，在脉络膜肥厚疾病中，局灶脉络膜毛细血管的萎缩会导致该处视网膜色素上皮层-Bruch’s 膜-脉络膜毛细血管层复合体（retinalpigmentepithelium-Bruch's membrane-choriocapillaris complex，RPE-BrM-CC） 结构变得脆弱，易于局灶凹陷的形成。同时，脉络膜大血管压力的变化和脉络膜基质中的促炎介质也对脉络膜局灶凹陷的形成产生了促进作用[6]。FCE 还被报道与多种视网膜脉络膜炎性疾病相关，包括小柳-原田综合症（Vogt-Koyanagi-Harada，VKH）、多发性一过性白点综合症 （multiple evanescent white dot syndrome，MEWDS）、多灶脉络膜炎（multifocal choroiditis，MFC）/点状内层脉络膜病变（punctate inner choroidopathy，PIC）[7-9]。同时，亦有研究者提出，OCT 发现部分FCE 脉络膜存在点簇状高反射，这种表现被认为是既往脉络膜炎残留下的瘢痕，且瘢痕的收缩可牵拉RPE 及脉络膜形成局灶凹陷[4]。脉络膜骨瘤也是常常出现FCE 的眼底病变[10-11]。通过对脉络膜骨瘤中FCE 形成过程的随访观察，Basavaraj TM 等[11]认为FCE 是脉络膜骨瘤脱钙化的产物。脉络膜骨瘤也是目前报道的唯一和FCE 相关的脉络膜肿瘤。这可能与脉络膜骨瘤在脱钙化过程中的病理变化相关。脱钙化过程中，RPE 和脉络膜毛细血管层的组织损伤导致该结构变得薄弱，同时致密的骨化组织产生向脉络膜方向的牵拉力会将较薄弱的RPE 牵引，形成局灶脉络膜凹陷。除了上述提及的眼底病变，在黄斑营养不良、特发性脉络膜新生血管（idiopathic choroidal neovascularization，ICNV） 等眼底病变也发现了FCE[12-13]。

随着FCE 与多种眼底病变的关联逐渐被探讨，既往大量研究表明，FCE 可出现于广泛的眼底疾病谱中，而非某种疾病的特异性体征。在本课题组对迄今最大样本量（56例患者的62 只眼）的FCE 观察性研究中，发现仅8.1%伴有FCE 的眼中，没有任何视网膜脉络膜疾病的表现，而91.9%FCE 的眼都有视网膜脉络膜疾病的改变[14]。其中，脉络膜骨瘤、PIC、CSC是最常见合并FCE 的眼底疾病。除此之外,还在患有湿性年龄相关性黄斑变性 （wet age-related macular degeneration,wAMD）、ICNV、血管样条纹、Best卵黄样黄斑营养不良、MEWDS 的眼中发现了FCE。同时，FCE的位置也与这些眼底疾病的病灶密切相关。在这些病例中，54.79%FCE 出现在眼底原发病灶内，28.77%在病灶边缘，仅16.44%的FCE 是孤立出现的。基于这些临床观察，本研究推测，在多种多样的眼底病变中，原发的眼底病变可能通过类似的病理机制导致FCE 的形成。本课题组推测形成FCE 的必要条件包括：（1）RPEBrM-CC 复合体的损伤及脉络膜毛细血管层的结构丢失；（2）局灶机械性牵拉力的形成或眼内压和脉络膜压力的失衡导致视网膜组织被牵拉向外。满足上述条件的眼底病变，都有可能形成FCE。因此，临床上FCE 并不是一个罕见而特异的体征。当然，由于本研究仅基于临床观察，对于FCE 病理机制的探索还需要动物模型、临床病理研究等进一步的验证。

2 FCE 的临床特征

FCE 患者可以无明显症状，偶然在眼底检查中发现，也可出现明显的视物变形、视物模糊的症状。FCE 患者的症状和是否伴有影响视力的眼底病变以及FCE 形成的位置有关。通过对56 名患者的62 只伴有FCE 的眼进行分析，本课题组发现仅少数患者（10.71%）完全无症状，而多数患者（82.29%）伴有视力下降、视物变形及眼前黑影的症状[14]。FCE 在眼底可表现为大致正常、局灶脱色素或黄白色病灶（图1）[2,15]。对FCE 的诊断主要依据SD-OCT 检查，其OCT 表现为局灶脉络膜结构缺失，其上RPE 随之向外凹陷。根据光感受器和其下RPE 是否分离，分为贴合型FCE（conformingFCE）（图1C）和非贴合型FCE（non-conforming FCE）（图1F）。贴合型FCE 是指局灶脉络膜凹陷处光感受器与其下RPE 紧密贴合；非贴合型FCE 指局灶脉络膜凹陷处光感受器与其下RPE 分离且存在低反射腔隙。由于FCE 患者可无明显视觉症状，并且眼底表现并无特异性，诊断需依据SD-OCT 发现，故在临床FCE 的发生率可能被大大低估。

眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）和ICGA 对于FCE 的诊断没有特异性。但FFA 和ICGA 的应用可以帮助发现导致FCE 或与FCE 相关的眼底病变，帮助临床医生做出更有针对性的诊疗决策。因此，对于在SD-OCT 上发现FCE的患者，进一步进行FFA 及ICGA 的检查以明确相关的眼底病变是非常有必要的。在FFA 上，多数FCE 表现为局灶透见荧光，即早期呈现为强荧光，造影期间随背景荧光而改变，晚期荧光强度部分消退；部分FCE 表现为病灶染色即造影期间呈现为均质强荧光，形态大小不变；当FCE 处继发脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）时，可表现为荧光素渗漏,随造影时间延长强荧光范围扩大。对于表现为荧光素渗漏的FCE，应仔细比对SD-OCT，辨别局灶脉络膜凹陷处是否有RPE 连续性中断及其上中高反射等CNV 表现。FCE 的ICGA 表现具有多样性，通常和伴随的眼底病变相关，可表现为正常；或脉络膜血管充盈迟缓即早期弱荧光，晚期正常荧光；或脉络膜充盈缺损即全程弱荧光；或脉络膜血管扩张及通透性增强，即表现为中期强荧光，晚期弥漫性消退或呈弱荧光；病灶染色即表现为晚期局灶强荧光[14,16-17]。FCE 在ICGA 上多样性的表现可能与不同眼底病变形成FCE 的过程相关。有文献报道[6]，FCE 在ICGA 上常伴有脉络膜血管高通透（choroidal vessel hyperpermeability，CVH）的表现，因此被认为和肥厚脉络膜疾病密切相关。在本课题组的回顾性研究中，21 只伴有FCE 的眼（33.88%）在ICGA 上出现了CVH，而出现CVH 的伴有FCE 的眼底病变不仅限于CSC 这种肥厚脉络膜疾病，还包括脉络膜骨瘤、PIC 等。CVH 并非肥厚脉络膜疾病的特有表现，例如在活动性脉络膜炎症中，炎症浸润导致脉络膜血管扩张及RPE 代谢增强摄取ICG 分子增加也可导致CVH 的表现。因此，FCE 眼中CVH 的出现能否佐证其与肥厚脉络膜疾病谱的关联，仍有待商榷。

3 诊断与鉴别诊断

依前文所述，FCE 的诊断主要以靠SD-OCT，即在OCT 上表现为局灶脉络膜结构缺失，其上RPE随之向外凹陷。FCE 需要与先天性黄斑缺损、后巩膜葡萄肿相鉴别。

先天性黄斑缺损可见于多种遗传性视网膜病变，如Leber’s 先天黑矇（Leber’scongenitalamaurosis，LCA）、北卡罗莱纳黄斑营养不良（NorthCarolinamaculardystrophy，NCMD）、视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）、中心性晕轮状视网膜脉络膜萎缩（centralareolar retino-choroidalatrophy，CACA）等；或由宫内感染引起，如风疹、麻疹或弓形虫；还可见于一些伴有眼部病变的全身性疾病如唐氏综合征、Michaelis-Manz 综合征、短肢侏儒症等[18]。其在眼底表现为边界清楚的、椭圆形或圆形的，黄斑区出现约3～6 倍视盘直径（disc diameter,DD）的凿穿样萎缩性病变，多双眼表现对称。在OCT 上，先天性黄斑缺损表现为黄斑区大范围的神经视网膜缺失、RPE 中断、脉络膜结构的缺失和凹陷的形成。而FCE 和先天性的黄斑缺损形态上存在明显差异。在眼底表现上，先天性黄斑缺损累及范围更大、边界清晰、多为双眼对称。FCE 在眼底病灶较小且不仅可出现在黄斑区，还可出现在视网膜血管弓附近。在SD-OCT 上，FCE 具有完整的视网膜形态，包括完整的视网膜神经纤维层和连续的视网膜色素上皮层，仅表现为局灶脉络膜的缺损从而形成凹陷。这样的结构决定了FCE 一般对视力的影响较小。鉴别黄斑缺损和FCE 将有助于临床医生对病灶是先天还是继发性的做出初步的判断，并正确评估相关疾病的预后。后巩膜葡萄肿是由于高度近视眼轴拉伸，巩膜连同脉络膜一起向外膨出，是高度近视眼中常见的表现。在SD-OCT 上后巩膜葡萄肿呈现出更宽的直径，边缘逐渐倾斜。而FCE 不伴有巩膜膨出且直径较小。由于出现FCE 病例的眼常伴有屈光不正，在既往研究的报道中，约68%的FCE 患者患有近视[19]，并且在形态上和后巩膜葡萄肿存在相似性，因此，有学者认为FCE 可能是“微小的葡萄肿”[2]。然而，在近视筛查中，FCE 的发病率并不高，说明近视可能只是FCE 发生的危险因素而非病因。

4 FCE 的临床预后

由于FCE 仅为部分脉络膜结构的部分缺失而具有完整的视网膜，一般对视力影响较小。然后，对于出现FCE 的眼仍应仔细探寻与之相关的眼底病变，进行多模式影像的眼底检查，并给予必要的临床干预。

4.1 形态变化

通过对FCE 患者进行随访，Obata R 等[5]对17例患者的21 只眼的FCE 进行了形态和临床进程的评估，首次揭示了FCE 相对静止，其大小及深度在随访期间没有太多变化。随后，陆续有病例报道指出FCE 会随着眼底病变如CSC、CNV、MEWDS 等的病变进程而改变形态[20-22]。通过对较大样本量FCE 的观察，本课题组认为作为眼底病变的体征，FCE 本身的直径和深度相对稳定，和既往研究结果一致[14]。但是，随着眼底病变的变化，在随访过程中约有1/4的FCE 发生了“贴合型”和“非贴合型”形态的转化，例如在患有CSC 伴FCE 形成的眼中（图2），当FCE处出现活动性CSC 伴神经上皮脱离时，呈现为“非贴合型”（图2A），而随着CSC 视网膜下液的吸收，FCE 可转化为“贴合型”（图2B）。因此，对于FCE 这一相对稳定的病灶，若观察到其发生了形态的变化，应注意其相关的眼底病变的病程变化。

4.2 并发症

CNV 既可能导致FCE 的形成，亦是FCE 常见的并发症。Xu 等[13]首次关注到CNV 与FCE 的关系，提出由于CNV 的参与，FCE 并不总是稳定的。在该研究者报道的15例与CNV 相关的FCE 病例中，12例在就诊时患有CNV，3例在随访期间继发了CNV。伴有FCE 的眼中发生CNV 可能与FCE 处视网膜及脉络膜血流变化有关。Rajabian F 等[23]发现相对于正常对照眼，FCE 眼中脉络膜毛细血管和视网膜深层毛细血管丛（deep capillary plexus，DCP）均发生了改变，FCE 处的脉络膜基质显著减少，因此，该处血流灌注减少、缺血可能触发CNV 的发展。此外，DCP 和脉络膜毛细血管的改变，以及脉络膜基质结构的薄弱，可能有利于CNV 的发生。另外，伴有FCE的眼中继发的CNV 也可能与导致FCE 的眼底病变相关。Haas A M 等[24]报道了1例在PIC 的病灶处形成FCE 的病例，经过抗炎治疗PIC 炎症病灶消退后，在原有PIC 病灶的位置形成了FCE，13 个月后该FCE 处又继发了CNV。对于该病例，除了FCE 本身的结构性改变是CNV 的促发因素，PIC 炎症也可能促进CNV 的发展。因此，对于FCE 继发的CNV，除了及时的抗新生血管治疗，还应关注眼底病变的变化，必要时给予针对的治疗。

5 治疗

由于FCE 本身对视力影响较小，且较稳定，故对于独立出现的FCE 无需特别干预。但是，应注意关注与FCE 相关联的潜在眼底病变，如CSC，AMD，PIC、脉络膜骨瘤等，并予以针对性的治疗。同时，由于FCE 处可能继发CNV，应对FCE 患者进行定期随访。根据既往研究，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因 子 （anti-vascular endothelial growth factor，an ti-VEGF）对于FCE 相关的CNV 治疗效果良好[17]。因此，对于FCE 继发的CNV 给予及时的治疗可让患者获得较好的视力预后。

6 总结与展望

随着OCT 的普及，FCE 将越来越多地被临床医生所认识，FCE 不再是一个罕见的体征。FCE 和多种眼底病变密切相关，潜在的共同机制是不同眼底疾病都可出现FCE 的原因。虽然，FCE 本身对视力影响较小，亦相对稳定，无需特殊干预，但是其相关的眼底疾病需要针对性的治疗。因此，当在OCT 检查中发现FCE 时，临床医生应仔细检查患者眼底，必要时行FFA 及ICGA 检查，以明确病因。FCE 的神秘面纱在飞速进步的影像技术之下被揭开，但FCE 的病因学研究还需要更大样本量、前瞻性随访和基础研究来证实。