骨髓18F-FDG摄取模式在初诊弥漫大B细胞淋巴瘤诊断骨髓浸润的价值

李 旭 陈聪霞 姚稚明 秦 嵩 郭 悦

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是中国人最常见的淋巴瘤类型，结外受累发生率高是其特征，其中，骨髓是常见的结外受累部位。氟18标记的氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose，18F-FDG)正电子发射断层/计算机断层扫描(PET/CT)对淋巴瘤骨髓浸润的诊断价值越来越受到重视,骨髓局灶性摄取18F-FDG增高被公认为是骨髓淋巴瘤浸润的典型表现，可在很大程度上替代骨髓活检(bone marrow biopsy，BMB)[1]。对DLBCL等亲18F-FDG淋巴瘤而言，18F-FDG PET/CT是探查骨髓浸润的首选。骨髓弥漫性摄取18F-FDG增高在淋巴瘤患者中也常见，但是，其作为淋巴瘤骨髓浸润的诊断意义尚不明确。本研究以最终临床诊断为诊断骨髓浸润标准，探索初诊DLBCL患者骨髓不同18F-FDG摄取模式诊断淋巴瘤骨髓浸润的价值。

对象与方法

1.研究对象：回顾性纳入2011年4月～2019年2月在笔者医院为治疗前分期诊断行PET/CT检查的初诊DLBCL住院患者，收集其PET/CT、骨髓活检病理和临床资料，以BMB病理结果为参照，分析DLBCL患者骨髓摄取18F-FDG弥漫增高的诊断价值。该研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。纳入标准：①初诊DLBCL的住院患者；②完成18F-FDG PET/CT体部显像且未行针对淋巴瘤的治疗；③PET/CT与BMB检查时间间隔在2周以内。排除标准：①有其他恶性肿瘤病史、严重疾病者；②仅行局部PET/CT显像者。

2.18F-FDG PET/CT 检查方法及图像分析：18F-FDG购自原子高科股份有限公司，放化纯度>95%。检查前患者空腹6h以上，血糖水平<11.1mmol/L，静脉注射18F-FDG(5.18～7.4MBq/kg)，注药后平卧平静避光休息40～60min，排尿后以Siemens Biograph mCT 型PET/CT行体部PET/CT扫描：先行CT扫描(电压120kV，自动管电流调制，螺距1.2，层厚3mm，扫描时间20～30s，扫描范围自颅底至股骨中段)，随后采集PET图像(选用3D模式，根据CT扫描范围大小取5～7个床位，每个床位采集2min)。应用CT扫描数据对PET图像进行衰减校正，图像重建采用迭代法，获得轴位、冠状位、矢状位图像，图像层厚3mm。以PET/CT系统提供的软件勾画病灶3D感兴趣区，得到最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)。以骨髓SUVmax>肝右叶实质SUVmax为骨髓摄取增高，骨骼内有1个或多个局限性18F-FDG摄取增高称为骨髓灶性摄取18F-FDG增高，18F-FDG摄取在骨髓腔内较均匀增加时称为骨髓弥漫性摄取18F-FDG增高。其中，骨髓弥漫性摄取18F-FDG增高或正常者在第2腰椎勾画感兴趣区，骨髓灶性增高则直接勾画该病灶。所有图像由1位核医学主任医师与2位主治医师共同阅片分析。

3.分组及诊断标准：根据有、无异常骨髓摄取18F-FDG增高分为骨髓阳性组和骨髓正常组。骨髓阳性组中，只有骨髓局灶性摄取18F-FDG增高者为局灶组，只有骨髓弥漫性摄取18F-FDG增高者为弥漫组，同时具备骨髓弥漫性和局灶性摄取18F-FDG增高者为局灶伴弥漫组。以骨髓局灶性摄取18F-FDG增高为PET/CT诊断骨髓浸润的标准。所有患者的BMB活检部位均为髂后上嵴，以BMB病理发现骨髓有淋巴瘤浸润为BMB阳性。以PET/CT明确诊断骨髓浸润或者BMB病理提示骨髓浸润为骨髓浸润的最终临床诊断。

4.统计学方法：采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行统计分析。计量数据之间比较采用t检验及方差分析，计数数据采用χ2检验或Fisher精确检验。采用ROC工作曲线，寻找最佳临界点，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般情况：共有114例初诊DLBCL患者纳入研究，中位年龄68.5岁(19～88岁)，60例(52.6%)女性患者，54例(47.4%)男性患者；根据Ann Arbor分期， Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分别有8例(7.0%)、27例(23.7%)、17例(14.9%)、62例(54.4%)；DLBCL病理亚型：生发中心GCB型46例(40.4%)，非生发中心型65例(57.0%)。有B症状者41例(36.0%)。骨髓正常组、局灶组、弥漫组、局灶伴弥漫组病例数分别为59例(51.8%)、12例(10.5%)、32例(28.1%)、11例(9.6%)；4组患者Ⅳ期比例分别为20/59例(33.9%)、12/12例(100%)、19/32例(59.4%)、11/11例(100%)(χ2=29.59，P=0.000)。所有患者BMB的活检部位未见灶性18F-FDG摄取增高，也未专门对灶性FDG摄取增高部位进行活检。BMB阳性共9例(7.9%)，阴性105例(92.1%)。

2.PET/ CT显像骨髓表现与BMB骨髓淋巴瘤浸润之间的交叉分析：BMB阴性者中，PET/CT骨髓正常和阳性者分别为59例(56.2%)和46例(43.8%)；BMB阳性者中，PET/CT骨髓正常和阳性分别为0例(0)和9例(100%)。骨髓正常组和局灶组BMB病理均为阴性，弥漫组和局灶伴弥漫组分别有5/32例(15.6%)、4/11例(36.4%)BMB为骨髓浸润(χ2=17.636，P=0.000，图1)。骨髓正常组、局灶组、弥漫组和局灶伴弥漫组的骨髓/肝SUVmax比值分别为0.84±0.11、4.21±2.51、1.52±0.67和7.69±4.23；其中骨髓正常组显著低于其余3组(P值分别为0.001、0.000、0.000)；局灶组显著高于弥漫组(P=0.003)；局灶伴弥漫组显著高于局灶组和弥漫组(P值分别为0.026、0.001)。弥漫组中BMB骨髓浸润阳性者的骨髓/肝SUVmax比值(2.63±1.03)显著高于BMB阴性者(1.31±0.29，P=0.044)。不同组最终临床诊断骨髓浸润占比详见图2，各组典型病例详见图3、4。

图1 各PET/CT骨髓摄取分组BMB确诊淋巴瘤骨髓浸润的例数及比例

图2 不同组别的最终临床诊断骨髓淋巴瘤浸润的例数及比例

图3 典型病例及其BMB病理结果A.骨髓正常组病例PET最大强度投影(maximum intensity projection，MIP)图，骨髓/肝SUVmax比值0.94，BMB无骨髓浸润；B.弥漫组病例PET MIP图，骨髓/肝SUVmax比值1.22，BMB无骨髓浸润；C.弥漫组病例，骨髓/肝SUVmax比值1.82，BMB骨髓浸润；D.弥漫组病例，骨髓/肝SUVmax比值3.19，BMB骨髓浸润；E.局灶组病例，骨髓/肝SUVmax比值4.18，BMB无骨髓浸润；F.局灶伴弥漫组病例，骨髓/肝SUVmax比值2.21，BMB骨髓浸润

图4 典型BMB病理结果A.图3B病例，骨髓/肝SUVmax比值1.22，BMB无骨髓浸润；B.图3F病例，骨髓/肝SUVmax比值2.21，BMB提示少许骨及骨髓组织，造血组织增生活跃，三系均增生，原始粒细胞有增多，并可见灶性浸润的异型淋巴细胞，结合病史及免疫组化结果，符合弥漫大B细胞淋巴瘤累及骨髓

3.PET/CT骨髓异常与最终临床诊断之间的交叉分析：以最终临床诊断为诊断骨髓浸润的标准。骨髓正常组、局灶组、弥漫组、局灶伴弥漫组的诊断骨髓浸润占比分别为0/59例(0)、12/12例(100%)、5/32例(15.6%)和11/11例(100%)(χ2=89.636，P=0.000)；局灶组和局灶伴弥漫组的骨髓淋巴瘤浸润构成比均显著高于弥漫组(P均=0.000)。弥漫组中，最终临床诊断有、无骨髓浸润的骨髓/肝SUVmax比值分别为2.63±1.03和1.31±0.29(t=-2.86，P=0.044)。不同组最终临床诊断骨髓浸润例数及比例详见图2，各组典型病例详见图3、图4。

4.ROC曲线分析：ROC曲线下面积(AUC)为0.971(P=0.000)，最佳临界点为骨髓/肝SUVmax为1.45，敏感度为96%，特异性为92%。剔除PET/CT骨髓局灶性18F-FDG摄取增高的患者后，(骨髓正常组和弥漫组)ROC曲线下面积(AUC)为0.996(P=0.000)，最佳临界点为骨髓/肝SUVmax比值为1.69，敏感度为100%，特异性为98%，详见图5。

图5 骨髓/肝SUVmax比值诊断淋巴瘤骨髓浸润的ROC工作曲线A.所有患者中骨髓/肝SUVmax比值诊断淋巴瘤骨髓浸润的ROC工作曲线；B.PET骨髓正常组和弥漫组患者中骨髓/肝SUVmax比值诊断淋巴瘤骨髓浸润的ROC工作曲线

讨 论

确定DLBCL初诊患者有无骨髓浸润是分期诊断的必经之路。但是，常规影像学诊断骨髓浸润的价值有限，骨显像、CT对DLBCL骨髓浸润敏感度较低，MRI虽然敏感度较高、却因通常只采集局部图像而不能系统评价整个骨髓情况[1，2]。有创检查的BMB也很容易漏诊。

由于PET/CT全身成像模式及DLBCL亲18F-FDG的生物学特性，18F-FDG PET/CT是探查骨髓淋巴瘤受累的首选影像学检查，并以骨髓局灶性摄取18F-FDG增高为PET/CT诊断骨髓浸润的标准[3，4]。局灶组之所以BMB病理均阴性，是因为骨髓浸润的病灶不在常规活检部位(髂后上棘)导致的假阴性结果。

骨髓摄取18F-FDG弥漫增高对确定DLBCL骨髓浸润的诊断价值尚待研究，既往研究发现，骨髓摄取18F-FDG弥漫性摄取增高可能是淋巴瘤累及骨髓，也可能是其他恶性病因甚至良性病因所致[5～14]。例如Berthet等[15]的研究认为，淋巴瘤骨髓摄取18F-FDG弥漫增高不是淋巴瘤浸润骨髓的征象，有研究则认为这是骨髓淋巴瘤浸润的表现形式之一[16～19]。本研究中弥漫组15.6%病例的BMB发现骨髓浸润，这个结果和Yumei等[5]DLBCL研究的16.7%BMB阳性率非常接近，证实了骨髓摄取18F-FDG弥漫增高DLBCL患者中至少有部分患者发生了骨髓浸润。由于所有DLBCL患者只做了1个部位的BMB活检取材，这个结果肯定在相当程度上低估了骨髓摄取18F-FDG弥漫增高患者的骨髓浸润发生率。

对于骨髓摄取18F-FDG弥漫增高诊断DLBCL骨髓浸润，本研究还发现如下特点：①混在没有灶性骨髓18F-FDG摄取增高的DLBCL患者中，以骨髓/肝SUVmax比值>1.69预测BMB骨髓浸润可能有很高的价值，今后需要开展大样本量研究予以进一步证实：②与弥漫组比较，局灶伴弥漫组BMB发现骨髓浸润的比例提高了1倍多，达到36.4%，提示初诊DLBCL的患者一旦出现骨髓局灶伴弥漫性摄取18F-FDG增高，其骨髓弥漫性摄取18F-FDG增高的原因更倾向于骨髓浸润。

本研究的PET/CT骨髓正常组的患者无论BMB病理诊断还是临床最终诊断均没有骨髓淋巴瘤浸润，说明18F-FDG PET/CT骨髓正常的患者一定程度上可以免除进行侵入性的BMB检查。虽然也有研究发现在PET/CT骨髓正常的DLBCL者中仍有淋巴瘤骨髓浸润，如Adams等[20]的Meta分析研究，但是该研究以局灶性摄取18F-FDG增高为PET阳性标准、弥漫性摄取增高不作为阳性；又如，Yumei等[5]在147例DLBCL患者PET/CT骨髓正常的患者中也发现1例BMB病理为阳性，但该例没有因BMB结果而改变分期，作者认为由于PET的阴性预测值极高，PET阴性可以安全地忽略BMB。Lim等[19]研究也得到相同的结论。

综上所述，初诊DLBCL患者骨髓18F-FDG摄取局灶性增高被公认为是淋巴瘤骨髓浸润的典型表现；骨髓摄取18F-FDG 弥漫增高提示淋巴瘤浸润骨髓可能。骨髓单纯弥漫18F-FDG摄取增高的患者，骨髓/肝SUVmax比值=1.69可能是作为预测BMB骨髓浸润结果的诊断临界点。骨髓弥漫18F-FDG摄取增高者相较于单纯灶性增高者，在常规活检的部位，更容易获得BMB阳性结果。

由于本研究中所有患者只在常规髂后上嵴1个部位进行BMB活检，可能导致BMB漏诊骨髓浸润，在骨髓灶性18F-FDG摄取增高的患者中更为明显。有必要在今后的研究中采用前瞻性、多活检部位的设计方案，以获得更加真实、准确的研究数据。