基于数据挖掘探析王育良教授治疗干眼用药规律

左静，王育良，高卫萍

干眼是眼表的一种多因子疾病，特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状，其病因复杂[1]，国际上干眼的发病率为5.5%～33.7%，我国为21%～30%[2]，现发病率逐年上升并呈现年轻化趋势，严重影响人们的生活质量。临床上中医药治疗干眼极具特色及优势，现已广泛应用[3-4]。王育良教授（以下简称“王教授”）是江苏省名中医，从事眼科临床40 余年，早年即开始从事干眼相关基础研究。早期在临床上善用以鬼针草、枸杞子、菊花组方的“润目灵”治疗干眼[5]，以后对于越来越多的干眼患者，坚持中医辨证论治的原则，同病异治，不拘泥于“润目灵”单方的使用，对干眼的诊疗有丰富的临床经验。本研究通过整理归纳王教授治疗干眼的医案病例，以数据挖掘技术来分析其治疗干眼的用药规律，初步探讨其治疗经验及用药特点，以便更好传承其学术思想和临证经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017 年—2019 年江苏省中医院王教授眼科门诊治疗干眼的病历资料共计745 份。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1） 王教授亲自诊疗的干眼患者；（2）中、西医诊断齐全者；（3）使用中药治疗者。

排除标准：（1）因其他眼病正在治疗者；（2）正在参加其他药物临床研究的患者。

1.3 研究方法

将745 诊次病例输入Excel 建立资料数据库，包括患者姓名、年龄、性别及中西医诊断、处方用药信息，将方药内容重新汇总，同一患者不同诊次的重复方药只记录1 次。参照《中华人民共和国药典》《中药学》[6-7]对医案中的药物予以规范统一，如枣仁、酸枣仁统一为酸枣仁，夜交藤、首乌藤统一为首乌藤等。中药的分类、性味及归经参照《中药学》《冉氏释名本草》[7-8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS Statistics25.0 软件进行因子分析，采用主成分分析法和最大方差法旋转提取公因子，根据因子得分进行系统聚类分析，选取适当距离获得新聚类组方。使用IBM SPSS Modeler 18.0 架构“数据源→类型→Apriori→网络” 的数据流进行关联规则分析，设置合适参数获得药对和药物网络关系。

2 结果

2.1 一般情况

共得到中药方530 个，涉及中药105 味，使用频次>80 次的中药（高频中药）有25 味药。四气以寒性药最多，占比42.45%，其次为温性药（27.36%）、平性药（23.58%）、凉性药（6.60%）（图1A）；五味以甘味药最多，占比34.78%，其次为苦味药（31.05%）、辛（18.01%）、酸（4.97%）、咸（4.97%）（图1B）；归经排在前5 位者分别是肝经53 味（20.95%）、肺经（16.99%）、肾经（14.23%）、脾经（11.86%）、心经（11.46%）（图1C）。

2.2 高频中药用药频次

530 个方剂中，使用频次排在前5 位的分别是鬼针草、枸杞子、茯苓、白芍、甘草（表1）。

表1 治疗干眼的高频中药使用频次统计

2.3 高频中药功效分类

25 味高频中药中，以补虚药最多（10 味），占比40.00%，其次为解表药（4 味，16.00%）、清热药（3 味，12.00%）、利水渗湿药（3 味，12.00%）和安神药（2 味，8.00%）（表2）。

表2 治疗干眼的高频中药分类情况

2.4 高频中药聚类分析

可得到4 类组方。其中Ⅰ类的功效为养肝平肝；Ⅱ类的功效为健脾利湿；Ⅲ类的功效为滋补肝肾；Ⅳ类的功效为养阴润肺（表3）。

表3 治疗干眼的高频中药聚类分析结果

2.5 高频中药关联分析

对高频中药进行关联规则分析，设置支持度≥20%，置信度≥90%，提升≥1，并将所得药对以提升降序排列 （表4）。按功效可将所得药对分为5 类：（1）滋阴润目类。包括南沙参-麦冬、南沙参-白芍等；（2）清热生津类。包括薄荷-麦冬、薄荷-茯苓等；（3）疏肝平肝类。包括柴胡-白芍、薄荷-白芍等；（4）退翳明目类。包括蝉蜕-密蒙花、蝉蜕-白芍等；（5）健脾利湿类。包括炒白术-茯苓、地肤子-茯苓等。取270～500 链接次数为间距得到药物关联规则网络图（图2）。

表4 治疗干眼的高频中药药对关联规则统计

3 讨论

干眼的主要症状有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、刺痛感、视力波动等，在中医学上属于“白涩症”范畴，早在《审视瑶函》[9]一书中就有相关描述，谓：“不肿不赤，爽快不得，沙涩昏朦，名曰白涩”。

泪液属于津液，其生成输布与各脏腑相关，从总体药物属性分布来看，王教授用药以寒、温、平、甘、苦、辛为主，归经以肝、肺为主。甘寒滋阴润燥，甘平补气生津，苦寒清热降火，辛开苦降通畅气机，温药制寒以护脾胃，反映出干眼的治疗应以滋阴降热、通畅气机为主。结合药物归经，可以反推认为，干眼的治疗与肝、肺、肾、脾、心均有关系。高频中药的功效分类也符合上述特点，在某种程度上可以认为是总体药物的浓缩。总的来说王教授用药以养阴润肺、滋养肝肾药物为主，根据具体情况也常用清热生津、健脾利湿、疏肝解郁、养心安神、退翳明目等药。

从聚类分析结果看，Ⅰ类方药物中生地黄、山茱萸、当归、女贞子补养肝肾之阴，石斛、白蒺藜清肝平肝，密蒙花、蝉蜕祛风退翳，茯神、首乌藤养心安神，此类方以养肝平肝、滋阴明目为主，兼顾退翳、安神，反映了治疗总体思路。Ⅱ类方的四味药均入脾经，体现了王教授辨治干眼顾护脾胃的思想。治疗干眼常需要大量清热滋阴药，恐有寒凉太过伤脾胃之嫌，炒白术性温用以制约寒性太过，薏苡仁、茯苓均健脾利湿，地肤子祛风止痒，此类方也对应了脾胃湿热证的辨治思路。Ⅲ类方为润目灵类方，主药鬼针草主要功效为清热解毒，活血化瘀消肿。陆绵绵教授从《中药大辞典》[10]中记载鬼针草引发多泪的副作用得到启发，最早提出了用鬼针草治疗干眼的设想，此后经药物筛选由鬼针草、枸杞子、菊花组成的润目灵在“十一五”国家科技支撑计划中通过验证，在临床应用和双盲试验[11-12]中证实，润目灵有促进泪液分泌、延长泪膜破裂时间和缓解眼干的作用。在现代药理研究[13]证实，鬼针草的化学成分中含有大量胆碱，可引起唾液分泌、流泪等拟胆碱作用；在动物实验研究[14]中发现，鬼针草能够改善阿托品滴眼剂干眼兔（泪液分泌不足型干眼）和去势干眼兔（雄激素缺乏干眼）的泪膜稳定性，并能够抑制阿托品滴眼剂干眼兔泪腺组织的凋亡和炎性反应，对泪腺组织具有保护作用。以上研究证明了鬼针草是治疗干眼的良药。王教授认为，在临床治疗中应作首选考虑。Ⅳ类方为逍遥散合养阴清肺汤类方。其中柴胡、郁金疏肝行气解郁，菊花、薄荷清热疏肝。王教授认为，环境恶化、工作压力及情志影响，易导致植物神经功能紊乱，胆碱功能低下使外分泌腺分泌功能下降，瞬目运动减少，泪膜破裂时间缩短，使角膜神经长期暴露，神经阈值升高、灵敏度降低，导致角膜知觉减退；五轮学说上黑睛属风轮，为肝所主，外邪风燥易致肝热，或肝郁气滞火热上蒸使黑睛生翳。因此，在临床诊治中除养阴大法，尤需注重肝的疏泄功能，通过疏肝、平肝、清肝、养肝等治法调节角膜神经功能。此外肺为水之上源，燥邪常经口鼻首犯于肺亏耗津液，使津液不能上承于目，南沙参、麦冬、菊花、薄荷等药清补结合，治上焦如羽，用药轻便灵活，补肺阴以退燥邪。

通过关联规则分析得到的药对中，薄荷-麦冬为提升度最高的药对，均为养阴清肺汤中组成药物，薄荷入肺、肝经，麦冬入心、肺、胃经。王教授常在方药里加入其中，以养阴生津、清利头目、疏肝解郁。对于有较多角膜染色的干眼患者，王教授常用蝉蜕-密蒙花来促进角膜修复。现代研究[15]表明，密蒙花可上调雄激素受体表达量、抑制角膜和泪腺组织局部炎症反应、抑制泪腺细胞凋亡等作用。蝉蜕通过药理实验[16]证实，与抗感染、抗氧化作用有关，可治疗角膜混浊。聚类分析中距离最近视为两者关系紧密，在兼症的治疗上，王教授喜用茯神-首乌藤养心安神，有证据[17]表明，睡眠时间越短，患者的泪液分泌量越少，其泪膜稳定性受到更严重的干扰。因此，王教授在问诊时尤注重患者睡眠情况。从药对使用来看，王教授仍以养阴药物为主，常将各类药物交叉混合使用以应对临床上干眼患者复杂多变的证型，又以同类药物联合使用加强疗效。

名老中医经验是中医药学的宝库，通过数据挖掘可以分析其辨证经验及用药规律，这是一种有效的传承名老中医经验的方式，许多临床数据值得利用以期获得更多有利结果。在此次整理挖掘过程中发现有更多复杂模型算法，王教授的辨证用药经验仍值得更深层次挖掘。王教授认为，通过数据挖掘出来的方药规律可以为年轻的中医药人提供临床经验及开拓思路，但仍需要进一步临床验证，不能盲目套用，临床用药仍需坚持整体观和辨证论治的原则。