针对过薄圆锥角膜的角膜胶原交联术治疗进展

郭冬艳 魏树勤 周春阳

圆锥角膜是一种以角膜中央或旁中央扩张变薄并向前呈锥形突起为特征的致盲性眼病。本病好发于青春期，常双眼发病。对于早期圆锥角膜患者可通过框架眼镜及角膜接触镜获得最佳矫正视力，但不能控制圆锥角膜进行性发展。角膜胶原交联术成为阻止圆锥角膜发展的主要手术方式。为避免紫外线照射损伤角膜内皮、晶状体等，传统的CXL规定术前角膜基质的厚度需大于400μm。但实际临床上，有很大一部分角膜基质厚度小于400μm的进展期圆锥角膜患者不符合这一手术标准，但需要得到有效治疗，以控制病情进展速度,进而延缓或避免角膜移植。临床上部分学者针对此类过薄圆锥角膜的角膜胶原交联治疗进行了探索。

1 低渗性核黄素

根据角膜基质的膨胀压力[1]，当角膜暴露于低渗性溶液时，角膜基质可膨胀至厚度的两倍。2013年，Nassaralla等[2]使用这一特性，对18眼较薄型圆锥角膜患者行低渗性核黄素浸润后行角膜胶原交联术，发现低渗核黄素可增加薄角膜角膜厚度，使紫外线照射前角膜厚度达到400μm。2020年，Ana, S.L[3]使用同样的方法，对29眼圆锥角膜行角膜胶原交联术，术后两组中Km和Kmax 均降低。2016年，Koc, M.等[4]49眼过薄圆锥角膜患者用低渗性核黄素行快速角膜胶原交联术。在术后第6个月的随访中，发现裸眼视力及矫正视力均显著增加，最大角膜曲率下降(P=0.003)。随访期间未出现明显的并发症及瘢痕形成。

因此，对过薄圆锥角膜行低渗性核黄素角膜胶原交联术可临时增加角膜厚度，使角膜去上皮后厚度达到400μm这一要求，但这种作用是短暂的，在术中需监测角膜厚度μm，其术后的安全性和有效性还需进一步探讨。

2 保留上皮瓣的角膜胶原交联术

使用低渗性核黄素行紫外线照射后的交联效果短暂且不稳定。孙吉君[8]等人对22眼过薄圆锥角膜患者采用保留角膜上皮瓣的CXL进行了观察，在术后12个月随访中，患者角膜形态稳定，角膜曲率有所改善，且角膜内皮细胞计数未见明显变化。因此可证明了保留角膜上皮瓣的角膜胶原交联术对过薄圆锥角膜患者的安全性及有效性。

3 个性化上皮清创术联合角膜胶原交联术

传统的去上皮角膜胶原交联术需用乙醇去除直径约8.0mm的角膜上皮，而圆锥角膜以进行性角膜扩张，角膜顶点不断向前突出为特点，因此，去上皮后角膜锥体处角膜更加薄弱。相应的采取个性化的上皮清创，保留角膜椎体处的角膜上皮，使核黄素从旁中央浸润再行角膜胶原交联术或许是一种可行的手术方法。

Kymionis[6]等人对1例过薄圆锥角膜患者和1例行LASEK术后引起角膜扩张的患者行个性化上皮清创术联合角膜胶原交联术，术后角膜稳定，在9个月随访中未发生不良反应。该技术选择性地保存上皮细胞可能有助于最大限度地减少角膜过度脱水，和对角膜最薄区域的内皮细胞损伤的风险。但Hafezi[7]等人报告了在使用同样术式时，在角膜最陡峭和变薄的区域角膜深处正下方出现了短暂性的基质水肿(约0.75mm×0.75mm)，但角膜水肿在6周内逐渐减退。Kaya[8]等人对2例圆锥角膜患者行定制的角膜上皮清创术联合角膜胶原交联术。使用共聚焦显微镜及眼前节OCT发现完整上皮下的角膜基质似乎免于胶原交联的效应，从而可能影响角膜加固作用。该手术方式对过薄圆锥角膜的安全性和有效性还需更长的随访和更多的患者基数来进行评估。

4 跨上皮角膜胶原交联术(transepithelial corneal collagen cross-linking，TE-CXL)

去除上皮的手术方法可能去上皮后使过薄圆锥角膜患者角膜角膜厚度进一步降低而低于经典交联的阈值，丧失手术机会。跨上皮角膜胶原交联术不去除角膜上皮，是一种可以治疗较薄圆锥角膜的手术方案。

Filippello[9]对20例圆锥角膜患者1眼行TE-CXL，另1眼不做处理。术后对比发现手术眼与对照组在矫正视力、高阶相差、角膜曲率、角膜顶点屈光率等方面存在显著差异。但Caporossi[10]等人，对26眼较薄圆锥角膜进行TE-CXL术后发现角膜地形图在长达12个月是稳定的，但在24个月随访中，最大角膜曲率发生恶化，50%的患者再次接受了去上皮的角膜胶原交联术。Gatzioufas[11]等人对26眼进展期圆锥角膜行TE-CXL，在术后12个月时，46%的眼睛发生进展，最大角膜曲率增加大于1.0D，他们认为，具有增强型核黄素溶液的跨上皮角膜交联不能有效阻止圆锥角膜进展。Leccisotti[12]认为在对圆锥角膜患者行单眼的TE-CXL后发现TE-CXL对圆锥角膜影响有利但有限，效果比常规去上皮交联术小；Wollensak[13]认为TE-CXL主要适用于角膜厚度小于400μm的患者，而不适用于常规角膜胶原交联术。

跨上皮角膜胶原交联术不用去除上皮，可降低感染性角膜炎的风险，提高患者舒适度，避免角膜变薄，可用于过薄圆锥角膜患者。但核黄素膜和浸泡过的上皮会吸收入射的紫外线光[14]，导致交联效应衰减。但Bottos[15]等人认为在跨上皮角膜交联中，交联效应降低是由于核黄素的基质浓度不足，而不是由于紫外线的透光率降低引起的。故跨上皮角膜胶原交联术针对较薄圆锥角膜安全性和有效性还需进一步评估。

5 离子电渗介导的跨上皮角膜角膜胶原交联术(transepithelialcorneal collagen cross-linking by iontophoresis，I-CXL)

使用增强剂的TE-CXL可能并不是促进核黄素渗透的唯一方法[16]。I-CXL可通过小电流促进电离物质(核黄素)在组织中的渗透[17]。

Bikbova[18]对19例进行性圆锥角膜患者进行了I-CXL，结果在术后1年患者角膜平均曲率下降，裸眼视力和矫正视力均保持稳定，术前和术后角膜内皮细胞未见明显损伤。在Vinciguerra[19]等人报道中，术后矫正视力明显提高，最薄处角膜厚度在12个月内保持稳定，内皮细胞计数没有显著变化。Jouve[20]等人使用共聚焦显微镜和光学相干断层扫描将C-CXL与I-CXL进行对比发现I-CXL虽阻止了圆锥角膜进展，但交联效果不如C-CXL。

那个夜晚，她和我聊了许多许多过去的事情，没有戴墨镜，仿佛彼此之间心灵上的隔膜也没有了，我们时而笑时而伤感，但这感情，毕竟是真的。

I-CXL可阻止圆锥角膜进程的发展，但由于上皮的存在，交联效果可能会受到限制。但I-CXL有其自身的优势。有研究表明，与传统CXL相比，I-CXL术后患者对比敏感度显著提高[21-22]，I-CXL保留上皮，可减少部分患者术后疼痛、感染风险。

6 角膜接触镜辅助角膜胶原交联术(Contact lens-assisted collagen cross-linking，CACXL)

2014年，Jacob[23]等人对14眼进行性角膜扩张症患者行CA-CXL发现使用角膜接触镜可临时增加角膜厚度，术后没有显著的角膜内皮细胞损伤，最后1次随访中角膜地形图稳定。

同样，Nour[24]等人，对30例较薄圆锥角膜患者进行CACXL，在术后随访中发现术后裸眼视力、最佳矫正视力、最大角膜曲率均显著改善，角膜内皮未见明显变化。此外Toprak[25]等人对1例14岁双眼圆锥角膜儿童进行了“背驮式”改良的CACXL的报道，术后角膜曲率稳定，视力改善。因此，CACXL对较薄圆锥角膜患者安全有效，但长期疗效还需进一步评估。

综上，CACXL对去上皮后厚度小于400μm的角膜扩张症患者是安全有效的。但软性角膜接触镜的厚度无法定制，且不同隐形眼镜材料的水合状态不同，隐形眼镜和角膜基质的紫外线透射性也不同，核黄素膜和浸泡过的角膜接触镜也影响紫外线的吸收，使角膜基质水平上的表面辐照度降低了40-50%。此外，氧的扩散被透镜所阻碍，交联的效果也受到影响[26]。因此，临床上还需要进行更广泛的研究来验证该项技术。

7 SMILE来源的角膜基质透镜辅助角膜胶原交联术

2015年，Sachdev[27]等人对3例(3眼)较薄圆锥角膜患者行基质透镜覆盖联合角膜胶原交联术。在术后6个月的随访中，角膜形态稳定，未出现明显的角膜内皮的损失。2020年，Sachdev[28]等人，对3眼较薄圆锥角膜患者行基质环植入术(Intrastromal corneal ring Segments,ICRS)联合SMILE透镜辅助的角膜胶原交联术。在术后1年随访中，三眼角膜曲率下降，最佳矫正视力提高，未发现明显角膜内皮细胞的损失。2020年，Cagini[29]等对8例圆锥角膜患者(10眼)行基质透镜植入联合CXL，术后进行了为期1年的随访，发现患者视力和内皮细胞密度在随访中均保持稳定，术后K1、K2未见明显变化。因此，基质透镜植入联合角膜交联针对较薄圆锥角膜是安全有效的。

基质透镜与隐形眼镜虽然原理相似[30]，但基质透镜的使用需要足够厚度的微透镜，且微透镜还存在获取天数及使用储存介质、眼库设备等方面的局限性。在术中，微透镜可能发生水肿或脱水的情况下，角膜厚度也会发生变化。

8 飞秒激光辅助的基质透镜植入术

Mastropasqua[31]等人报道了一种为晚期圆锥角膜患者行飞秒激光辅助基质微透镜附加角膜移植术的新技术。受体角膜经改良的飞秒激光制作基质囊袋再植入基质微透镜。在术后进行了随访，证明了基质微透镜角膜移植术可有效改善圆锥角膜患者的角膜形状和视力。Jin, H等人[32-33]在前期对恒河猴进行飞秒激光辅助角膜基质内植入术后没有出现排斥反应后，对11例进展期圆锥角膜进行了飞秒激光辅助凹透镜植入术，术后发现角膜形态稳定，视力改善[33]。除外，Pradhan等[34]提出了飞秒激光辅助小切口无缝合基质内板层角膜移植术(Femtosecond Laser-Assisted Small Incision Sutureless Intrastromal Lamellar Keratoplasty ，SILK)治疗圆锥角膜，作为角膜传统前板层或全层角膜移植术的替代方案。因此，使用飞秒激光辅助基质透镜植入手术可能在未来为圆锥角膜提供一种新的治疗选择，也能为其他角膜疾病的治疗带来新的希望。

9 问题与展望

上述大多数手术方案，针对过薄圆锥角膜行角膜胶原交联术可以阻止过薄圆锥进展，降低角膜曲率，对角膜内皮细胞无明显损伤，针对过薄圆锥角膜是安全有效的，然而这些手术方案仍需大样本研究以及更长时间的随访。针对过薄圆锥角膜的患者仍需探讨更加简便安全有效的治疗方式。