POEMS综合征1例并文献复习

孙兴进，张壤之

（东台市中医院，江苏 东台 224200）

1 临床资料

患者男，52岁。6年前无明显诱因腰、腹部出现点片状白斑伴周身皮肤瘙痒，来我院皮肤科就诊，拟诊为白癜风及湿疹并予以相应治疗。治疗9个月原白癜风皮损好转而其附近皮肤色素沉着且不断蔓延，瘙痒未减轻。曾辗转数家三甲医院皮肤科诊治，多次血液检查，病理切片亦不能明确诊断，分别拟诊为白癜风、炎症后色素异常、色素性荨麻疹等。3年前渐感乏力易疲劳，双下肢沉重，活动能力下降。2年前相继出现乳腺、耳廓肿大、下肢水肿、夜间盗汗、视力下降、胸闷咳嗽、怕冷气急、体重减轻等诸多症状。辗转多家三甲医院血液科、内分泌科、呼吸科、眼科求诊。多次血液显示单克隆浆细胞增高，于2019年5月开始出现持续性低热，乏力疲劳感更加明显，双眼视乳头水肿，视力丧失，乃至出现了气促、不能行走。2020年6月在上海市中山医院血液科检测出单克隆浆细胞增多、血管内皮生长因子（VEGF）明显增高，肌电图异常等，并与北京协和医院血液科多次远程会诊确诊为POEMS综合征。既往史，家族史无特殊。

查体：神志清楚，双目失明，明显消瘦，精神欠佳。全身皮肤干燥、发硬，弥漫性色素沉着，呈大小不一斑点斑片，见图1-3。十个指甲、趾甲全部白色、呈杵状（图4）。双肺呼吸音低，双乳腺肿大，肺动脉瓣区心音亢进。双下肢中度水肿，触觉，温度觉迟钝，肌力Ⅲ级。

图1 面颈部皮损

图4 右脚皮损

实验室检查：红细胞计数3.36×1012/L，血红蛋白105g/L，嗜酸性粒细胞百分比12%↑。尿蛋白±，尿隐血±。糖化血红蛋白15%↑，骨钙素14.2ng/mL↑，Ⅰ型胶原羧基端肽β交联肽0.75ng/mL↓，泌乳素687.0mIU/L↑，促黄体素16.6mIU/mL↑，卵泡刺激素14.7mIU/mL↑，睾酮5.6nmol/L↓，超敏促甲状腺激素7.150uIU/mL↑，生长激素2.2ng/mL↑，中性粒细胞胞浆抗体（核周型）阳性，抗PM-Scl抗体弱阳性，免疫球蛋白G 20.69g/L↑，免疫球蛋白A 0.58g/L↓，免疫球蛋白E 175IU/ml↑，血β2微球蛋白6.48mg/L↑，转铁蛋白1.41g/L↓，高敏感C反应蛋白64.9mg/L↑。血清游离Kappa轻链148.0mg/L↑，血清游离Lambda轻链34.3mg/L↑，游离轻链比值4.315↑，尿Kappa轻链143.0mg/L↑，免疫固定电泳阳性，外周血分类嗜酸细胞比例增高，血管内皮生长因子：200.16pg/ml↑。骨髓涂片示：有核细胞增生明显活跃，髓象中粒、红、巨三系增生活跃，嗜酸细胞易见，形态未见异常，浆细胞较易见约占3%，偶见双核浆细胞，偶见浆细胞小族。其他生化指标大致正常。

其他检查：胸部CT示：两肺尖局限性肺气肿，左肺尖小结节，两肺间质性改变伴慢性炎症，纵膈及双侧腋窝多发肿大淋巴结，心包积液。超声心动图：左心室增厚，轻度二尖瓣反流，中度肺高压，右室壁增厚，心包积液。PET/CT：肺动脉高压表现，心包积液，双肺轻度间质性改变，双肺上叶肺大泡，肝脏囊肿，胆囊结石，左侧乳腺增生。肌电图：感觉、运动传导速度减慢，神经源性损害。

图2 左手皮损

图3 背腰部皮损

诊断：POEMS综合征

治疗：予以下列DRD方案化疗，达雷妥尤单抗（D）976mg，每周一次静脉滴注；来那度胺（R）25mg口服，1次/d；地塞米松（D）40mg口服，1次/d。按标准周期治疗8次后原有肢体水肿部分消退，瘙痒感基本消失，能够下床轻度活动，头面部色素沉着明显消退。

2 讨论

POEMS综合征是一种罕见病，隐匿渐进且累及多个系统，其主要临床表现为多神经病（polyneuropathy）、脏器肿大（organomegaly）、内分泌病（endocrinopathy）、M蛋白血症（m protein）和皮肤改变（skin changes）等。本病首先由Scheinker（1938年）报道。1980年，Bardwish取本病5个主要临床症状的英文名单词的第一个字母命名为POEMS综合征［1］。我国自1987年开始陆续报道，近年病例有所增多。POEMS综合征病因和发病机制尚不明确，至今认为可能的病因有：浆细胞的恶性增生，其分泌的有毒物质造成组织器官的损伤；病毒的感染，有研究认为与EB病毒、HHV-8病毒相关；致毒环境的伤害，如三氯乙烯、农药、有机溶剂的长期侵袭；血管内皮生长因子（VEGF）过度表达；免疫障碍，类似于结缔组织病；其他如前炎症性细胞因子（proinflammatory cytokines）、基质金属蛋白。本例患者长期从事服装连锁销售工作，其生活区与服装陈列摆放区同处一室，没有严格分开，是否与服装制作过程中残留的有毒有害化学物有关还需进一步研究。（放在原因部分）

POEMS综合征诊断标准仍在补充完善中。目前临床上多采用Dispenzieri等［2］2003年首先提出的诊断标准。2017年国际骨髓瘤协作组（The International Myeloma Working Group）发表了POEMS诊断的更新标准［3，4］。

本例患者确诊的依据：双下肢触觉、温度觉不敏感，肌萎缩无力，站立行走困难，肌电图检查显示神经源性损害；骨髓涂片浆细胞较易见约占3%；血管内皮生长因子（VEGF）水平升高；多处淋巴结肿大，双下肢水肿，心包积液，乳腺增生；多项内分泌腺指标的异常；全身皮肤色素沉着、变硬；指尖变白、杵状指；消瘦，肺动脉高压，视乳头水肿至失明。该患者符合2条强制标准，1条主要标准和5条次要标准。

临床上POEMS综合征需要与多种疾病鉴别，如与多发性骨髓瘤鉴别，后者首发症状常常是骨骼疼痛而非多发性周围神经病，其发病年龄较POEMS综合征晚，肝脾肿大常见，但周围淋巴结肿大较后者少，皮肤症状较少；结缔组织病也可出现多系统损害，但其肌肉损害多为肌原性，虽有多脏器损害，临床表现有低热、血沉快、皮肤改变、肾功能异常、尿蛋白阳性，以及血液系统及免疫异常，但同时伴有周围神经损害及脏器肿大者不常见。

一般来说，POEMS综合征，临床上首发表现以多发性周围神经病变及皮肤色素沉着改变最为常见，本例患者最初出现白癜风并同时伴有周身皮肤瘙痒症状，明显有别于皮肤色素沉着的相关报道，检索国内外文献，仅见Raheel lftikhar等［5］报告1例以白癜风为首发表现的POEMS综合征患者。笔者分析，白癜风及皮肤色素沉着均与皮肤黑色素异常表达相关，考虑是否与皮肤内在的酪氨酸酶和酪氨酸代谢的内部机制关联尚有待考证。血管内皮生长因子（VEGF）水平的升高与POEMS综合征有关，本例患者发病初期VEGF水平略有升高，但随着病情的发展，VEGF水平显著升高达到正常上限的3倍。VEGF主要由浆细胞、血小板分泌，能快速引起血管渗透性增加，促进血管的生成和单核细胞、巨噬细胞的迁移，可导致动脉血管的闭塞，引起组织水肿，器官增大，神经病变［6］。多种间叶细胞均能分泌生长因子，但具有酪氨酸激酶活性的受体则主要存在于内皮［7］。另外较多的临床资料表明自体免疫性疾病患者发生白癜风比率较一般人群高10数倍。除此之外，本例患者起病初期就表现皮肤瘙痒，检测结果也显示患者髓象中嗜酸细胞、浆细胞较易见，外周血分类嗜酸细胞比例明显增高，事实上嗜酸细胞与浆细胞具有同源性，二者均来源于骨髓，嗜酸性粒细胞可表达组胺H4受体，组胺为重要的瘙痒介质，嗜酸性粒细胞组织浸润现象提示其与神经组织有相互作用，可以部分解释瘙痒及某些神经系统改变的发生原理［8］，可能是导致皮肤瘙痒的主要原因。

由于累及多系统，临床表现复杂多样，症状不具有特异性，因此在临床上极易造成漏诊或误诊而延误治疗。国内报告误诊率高达80%以上［9］。文献报道平均误诊时间为（15～18）月，中位生存时间仅为（5～7）年［10］。本例患者在长达近5年多时间内表现出了POEMS综合征诊断要点中部分依据，在疾病后期才逐渐出现多个典型临床表现，表明POEMS综合征虽然包括多条诊断要点，但同时具备这些条件的典型患者是非常少见的，从一个侧面反映本病临床表现的复杂性。

针对POEMS综合征的治疗目前并无可靠手段，一般需要神经科、血液科、康复科等多学科协作联合治疗，可根据病情和医疗条件选择应用马法兰联合糖皮质激素、环磷酰胺联合地塞米松、自体造血干细胞移植、沙利度胺联合地塞米松、硼替佐米、贝伐单抗等。［11］

此外，由于POEMS综合征涉及到神经、内分泌、血液和皮肤科等多个领域，因其多系统损害、复杂的临床表现、首发症状的非特异性和多样性等特点，极易漏诊误诊，临床上遇到色素异常改变、周围神经病变、内分泌病等可疑患者，应仔细检查，对照标准，尽可能减少漏诊、误诊。