2型糖尿病患者血清Ficolin-3 ADAM10水平与颈动脉粥样硬化的关系

许凌雁, 游诗瑶, 宁 捷

(四川大学华西医院健康管理中心, 四川 成都 610041)

糖尿病是全球最常见的慢性非传染性疾病之一,成人糖尿病绝大多数为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),主要因胰岛素分泌不足或抵抗引起,不仅能引起多种代谢紊乱,还是动脉粥样硬化性血管病独立危险因素[1]。动脉粥样硬化性血管病是糖尿病患者首要致死原因[2]。颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis,CAS)是评估全身动脉粥样硬化的指标,临床主要通过超声检查评估,但价格昂贵,难以作为常规筛选手段,因此有必要寻找CAS标记物。炎症反应在动脉粥样硬化发生及发展中扮演重要角色[3]。在动脉内膜中,补体系统是激活炎症促进动脉粥样硬化的主要因素之一。纤维胶凝蛋白-3(Ficolin-3)是补体系统凝集素途径中最丰富、最有效的识别分子,能介导补体系统激活[4]。解整合素金属蛋白酶10(a disintegrin and metalloproteinase 10,ADAM10)是一种跨膜蛋白分子,参与各种细胞表面分子的蛋白水解和细胞黏附,还能激活炎症信号通路参与慢性炎症进展[5]。目前关于Ficolin-3、ADAM10与T2DM患者CAS的关系尚不明确,本研究就分析血清Ficolin-3、ADAM10水平与T2DM患者CAS的关系,以期为预测CAS寻找新型血清标志物。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取我院2019年1月至2020年12月收治的234例T2DM患者为T2DM组,其中男136例,女98例；年龄37～78(60.30±5.12)岁；体质指数18～26(23.73±2.72)岁；病程2～15(9.04±2.17)岁。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]诊断标准；②年龄≥18岁；③临床资料完整者。排除标准：①血液、免疫系统疾病者；②认知功能障碍者；③周围血管疾病者；④合并心脑血管疾病者；⑤合并其他慢性疾病者；⑥近3个月内感染者；⑦恶性肿瘤者；⑧心、肝、肾等重要脏器功能损害者；⑨继发性糖尿病或1型糖尿病。另选取同期78名体检健康者为对照组,其中男46例,女32例；年龄24～78(60.41±5.24)岁；体质指数18～26(23.74±2.53)岁。两组一般资料比较无差异(P>0.05),本研究患者及家属均知情研究。

1.2方 法

1.2.1临床资料收集:收集T2DM患者临床资料,包括性别、年龄、体质指数、病程、吸烟饮酒史、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)和血脂四项(TC、TG、HDL-C、LDL-C)。

1.2.2血清Ficolin-3、ADAM10水平检测:采集T2DM组入院时和对照组体检时静脉血,3000r/min离心15min,半径8cm,取上清液,酶联吸附法测定血清Ficolin-3、ADAM10水平,试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司提供,所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.3颈动脉超声检查:T2DM患者入院后12h内使用飞利浦EPIQ5彩色多普勒超声诊断仪(探头频率7.5MHz)行颈动脉超声检查,扫描双侧颈总动脉、颈内动脉、颈动脉分叉,测量颈动脉内中膜厚度,参考《中国头颈部动脉粥样硬化诊治共识》[7]定义颈动脉内中膜厚度≥0.9mm表示CAS。根据是否CAS将T2DM患者分为CAS组68例和无CAS组166例。

2 结 果

2.1T2DM组与对照组血清Ficolin-3、ADAM10水平比较:T2DM组血清Ficolin-3、ADAM10水平高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 T2DM组与对照组血清Ficolin-3 ADAM10水平比较

2.2CAS组与非CAS组临床资料和血清Ficolin-3、ADAM10水平比较:CAS组糖尿病病程长于非CAS组,空腹血糖、HbA1c、LDL-C、Ficolin-3、ADAM10水平高于非CAS组,HDL-C水平低于非CAS组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 CAS组与非CAS组临床资料和血清Ficolin-3 ADAM10水平比较

2.3T2DM患者血清Ficolin-3、ADAM10水平与颈动脉内中膜厚度的相关性:Pearson相关性分析显示,T2DM患者血清Ficolin-3、ADAM10水平与颈动脉内中膜厚度呈正相关(r=0.576、0.630,P均<0.001),见图1。

2.4血清Ficolin-3、ADAM10水平与T2DM患者CAS的多因素Logistics回归分析:以Ficolin-3、ADAM10为自变量,糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、HDL-C、LDL-C为协变量,是否CAS为因变量(是=1,否=0),建立多因素Logistics回归模型,结果显示,Ficolin-3、ADAM10是T2DM患者CAS独立影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 T2DM患者CAS影响因素的多因素Logistics回归分析

2.5血清Ficolin-3、ADAM10水平对T2DM患者CAS的预测价值:ROC曲线显示,Ficolin-3+ADAM10预测T2DM患者CAS的AUC明显大于Ficolin-3、ADAM10单独预测(Z=3.302、3.572,P=0.001、0.000)。见表4、图2。

表4 血清Ficolin-3 ADAM10水平对T2DM患者CAS的预测价值

图1 T2DM患者Ficolin-3、ADAM10水平与颈动脉内中膜厚度的线性散点

图2 血清Ficolin-3、ADAM10水平预测T2DM患者CAS的ROC曲线

3 讨 论

目前研究表明,T2DM实质是一种慢性炎症状态,炎症可通过多种途径引起胰岛B细胞结构和功能障碍,导致胰岛素抵抗或分泌不足,同时炎症还能损伤血管内皮,降低血管内皮通透性,促进血管内皮细胞和血管平滑肌细胞迁移,参与动脉粥样硬化斑块形成,并能浸润血管壁,分泌基质金属蛋白酶,降解斑块细胞外基质的胶原纤维,加速斑块破裂,最终引起动脉粥样硬化性血管病[2]。

补体系统是天然免疫应答的重要组成,过度激活会引起炎症反应,人类动脉粥样硬化斑块中存在各种补体成分、受体、调节因子,提示补体系统激活参与动脉粥样硬化发生发展[8]。凝集素途径是补体系统激活的第3大途径,Ficolin-3为凝集素家族一员,能通过凝集素途径激活补体系统,因此我们推测Ficolin-3可能通过炎症反应参与动脉粥样硬化发生。本研究结果显示,T2DM组血清Ficolin-3水平升高,说明血清Ficolin-3水平提升与T2DM发生有关,考虑是Ficolin-3过度激活炎症损伤胰岛B细胞结构和功能有关。结果还显示,Ficolin-3水平随着T2DM患者颈动脉内中膜厚度增加而升高,是CAS独立影响因素,说明Ficolin-3参与CAS发生发展。分析与Ficolin-3高表达可能过度激活补体系统引起炎症反应,参与CAS发生发展有关。研究发现,健康动脉壁中Ficolin-3 mRNA呈微量表达,而存在免疫炎症的动脉壁中Ficolin-3 mRNA呈高表达[9]。该研究进一步说明Ficolin-3与动脉壁炎症反应密切相关。

ADAM10是细胞膜上重要调节因子,在细胞增殖和生长信号传导、细胞融合、细胞粘接、细胞外基质的降解中发挥重要作用[4]。近年研究发现,ADAM10在脓毒症等炎症疾病中呈高表达,提示ADAM10与炎症反应发展有关[10]。本研究结果显示,T2DM组血清ADAM10水平升高,说明血清Ficolin-3水平提升与T2DM发生有关,考虑与ADAM10参与炎症反应有关。实验表明,糖尿病小型猪血管内膜中ADAM10表达显著上调,与通过Notch1信号激活核因子-κB参与炎症反应[11]。结果还显示,ADAM10水平随着T2DM患者颈动脉内中膜厚度增加而升高,是CAS独立影响因素,说明ADAM10参与CAS发生发展。分析与ADAM10能激活核因子-κB信号通路引起炎症反应参与CAS发生发展有关。Yao等[12]在氧化型LDL诱导冠状动脉血管内皮炎症中发现,下调ADAM10表达能通过核因子-κB信号通路抑制血管内皮炎症和脂质沉积。同时LI等[13]研究也报道,抑制ADAM10表达能减少冠状动脉炎症反应,并促进斑块中胆固醇外流。本研究通过ROC曲线证实具备一定预测价值,且二者联合能显著增加AUC,说明联合预测能提升预测价值。

综上所述,T2DM患者血清Ficolin-3、ADAM10水平升高,为CAS独立危险因素,可作为T2DM患者CAS预测指标。但本研究样本量较少,同时有关二者与T2DM患者CAS的机制尚不明确,有待进一步研究。