伊沙佐米联合地塞米松沙利度胺治疗难治性多发性骨髓瘤的临床研究

魏 冰, 李月红, 张晓娇, 朱太岗

(安徽皖北煤电集团总医院血液科, 安徽 宿州 234000)

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一种肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞的恶性疾病,发病率达2～3/10万,具有恶性程度高、病死率高的特点,患者平均生存时间仅2～4年[1]。目前,临床治疗MM的主要方法为化疗,其化疗方案呈多样化,传统VAD化疗方案由长春新碱、地塞米松、阿霉素组成,在控制肿瘤进展、延长患者生存期方面可获得良好临床效果,但其整体疗效仍有待进一步提升[2]。伊沙佐米是首个口服蛋白酶体抑制剂,国内外均有研究证实伊沙佐米单药或与其他药物联合复发/难治MM均显示出良好疗效[3]。沙利度胺是具有抑制血管和骨髓基质生成的谷氨酸衍生物,具有抗肿瘤、调节免疫功能及抗炎作用[4,5]。基于此,本研究尝试探究伊沙佐米联合地塞米松、沙利度胺对难治性MM患者骨代谢、炎症状态及血清纤维蛋白原降解产物(Fibrinogen degradation products,FDP)、D-二聚体(D-Dimer,D-D)、血小板因子4(Platelet factor4,PF4)水平的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2019年9月至2021年3月我院难治性MM患者82例,以简单随机化法分为研究组和对照组,各n=41例。对比两组性别、年龄、体质量指数(Body mass index,BMI)、免疫分型、国际分期系统分期、骨损伤、染色体17P缺失情况,均无显著差异(P>0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较

组别例数国际分期系统分期Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期骨损伤染色体17P缺失研究组418(19.51)7(17.07)26(63.41)36(87.70)13(31.71)对照组416(14.63)10(24.39)25(60.98)33(80.49)11(26.83)χ2/u0.0140.8230.236P0.9890.3640.627

1.2选例标准：纳入标准：①符合难治性MM诊断标准[6]；②无严重消化系统疾病；③无沟通交流障碍；④对本研究药物无禁忌；⑤预期寿命>1年；⑥患者知晓本研究,已签署同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤患者；②严重心脑血管疾病、肝肾功能障碍者；③其他病因引起的凝血功能障碍或有出血倾向者；④糖尿病、骨质疏松症等代谢性疾病患者；⑤近1个月内有感染性疾病史者；⑥近3个月内有严重应激事件者；⑦自身免疫性疾病患者。

1.3方法：对照组：采取传统VAD[长春新碱(生产企业：广东岭南制药有限公司；国药准字：H20065857)+地塞米松(生产企业：江苏恒沣药业有限公司；国药准字：H32020227)+阿霉素(生产企业：深圳万乐药业有限公司；国药准字：H44024359)],第1～5天,持续静脉泵入长春新碱0.4mg/d,阿霉素15mg·m2·d-1；第1～4天、9～12d,口服地塞米松20mg·m2·d-1。研究组：采取伊沙佐米(生产企业：Takeda Pharma A/S；批准文号：H20180010)联合地塞米松、沙利度胺(生产企业：常州制药厂有限公司；国药准字：H32026130)治疗,第1、8、15天,口服伊沙佐米4 mg/d；第1～28天,口服沙利度胺100mg/d；第1、8、15、22天,口服地塞米松40mg/d。两组均以4周为1个疗程,均治疗4个疗程。

1.4观察指标：①两组疾病缓解率,治疗4个疗程后参照国际骨髓瘤工作组制定的疗效标准[7]评估,分为无效、进步、缓解3个等级,疾病缓解率=(进步+缓解)/总例数×100%。②两组治疗前、治疗2个疗程、4个疗程后血清骨代谢指标,包括骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型胶原C末端肽(CTX-Ⅰ),采集各时间段空腹静脉血6mL,离心处理(8cm半径,3000r/min转速)10min后取血清,置于-80℃冷藏室保存,由专业人员统一检测,采用电化学发光免疫分析法测定血清BGP、CTX-Ⅰ水平,试剂盒购于南京建成生物工程研究所；酶联免疫吸附法测定ALP水平,试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司。③两组治疗前、治疗2个疗程、4个疗程后血清炎症因子指标,包括肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor - α,TNF-α)、C反应蛋白(Creactive protein,CRP)、白细胞介素-6(Interleukin - 6,IL-6),取各时间段血清标本,采用酶联免疫吸附试验检测上述指标水平,试剂盒均购自北京百奥莱博科技有限公司。④两组治疗前、治疗2个疗程、4个疗程后血清FDP、D-D、PF4水平,取各时间段血清标本,采用免疫增强比浊法检测血清FDP水平,试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司；采用乳胶凝集法检测血清D-D水平,试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司；采用酶联免疫吸附试验检测血清PF4水平,试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司。⑤两组治疗前、治疗2个疗程、4个疗程后血清肾功能指标,包括血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(Serum creatinine,SCr)水平,采用二乙酰一肟法检测血清BUN水平,试剂盒购自长春汇力生物技术有限公司；采用免疫比浊法检测血清SCr水平,试剂盒购自深圳市生科源技术有限公司。⑥两组治疗期间不良反应发生率,包括血小板减少、白细胞减少、乏力、感染、胃肠道反应、周围神经病变。

1.5统计学方法：数据处理采用SPSS22.0软件。计数资料以率(%)描述,采用χ2检验；计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验,均确认具备方差齐性且服从正态分布,以平均数±标准差描述,两组间比较采用独立样本t检验,均采用双侧检验。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1两组疾病缓解率比较：研究组疾病缓解率显著高于对照组(P<0.05),两组疾病缓解率分别为75.61和51.22(P<0.05),见表2。

表2 两组疾病缓解率比较n(%)

2.2血清骨代谢指标水平：两组治疗前血清BGP、ALP、CTX-Ⅰ水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗2个疗程、4个疗程后血清BGP、ALP水平均增高,且治疗后研究组高于对照组(P<0.05),CTX-Ⅰ水平降低,研究组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清骨代谢指标水平比较

2.3血清炎症因子指标水平：两组治疗前血清CRP、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个疗程、4个疗程后血清CRP、TNF-α水平均明显降低,(P<0.05),且研究组显著低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清炎症因子指标水平比较

2.4血清FDP、D-D、PF4水平：两组治疗前血清FDP、D-D、PF4水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个疗程、4个疗程后均明显降低,(P<0.05),且研究组低于对照组,(P<0.05),PF4水平增高,且研究组显著高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清FDP D-D PF4水平比较

2.5血清肾功能指标水平:两组治疗前血清水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个疗程、4个疗程后均明显降低,(P<0.05),且研究组显著低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组血清肾功能指标水平比较

2.6不良反应：两组治疗期间不良反应发生率相比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组治疗期间不良反应比较n(%)

3 讨 论

目前,临床对MM的具体发病机制仍未明确,尚无治愈方法,主要通过化疗治疗控制肿瘤进展,延长患者生存期。本研究对照组VAD治疗难治性MM的疾病缓解率为51.22%,而研究组疾病缓解率为75.61%,明显高于VAD治疗,(P<0.05),提示后者能显著提高治疗效果。伊沙佐米与20S蛋白酶体的解离半衰期较短,与蛋白酶体的解离速率比硼替佐米快约6倍,更持久的结合会导致药物在循环中滞留,增强其抗肿瘤活性[8]。沙利度胺是一种谷氨酸衍生物,其能通过阻断细胞分裂蛋白激酶通路,发挥抑制瘤细胞生长的作用[9]。因此伊沙佐米、地塞米松、沙利度胺联合能从作用机制发挥抗肿瘤效果,从而提高疾病缓解率。

相关研究[10]证实,MM产生的单克隆免疫球蛋白M可选择性抑制多种凝血因子活性,引起凝血障碍,可能增加血栓形成风险,影响预后。FDP、D-D是凝血功能评价的常用指标,本研究发现伊沙佐米联合地塞米松、沙利度胺可明显下调血清FDP、D-D水平,(P<0.05),有助于改善机体凝血状态。原因在于,伊沙佐米可阻止新生血管生成,抑制细胞黏附因子水平,抗血小板聚集。新近研究[11]证实,PF4作为抗血管生成因子参与了MM的发病过程,可有效抑制血管及肿瘤的生长,高水平的PF4可有效抑制MM本身及骨髓微环境的异常生长,有望成为MM新的治疗靶点。本研究联合用药方案则能有效上调难治性MM患者血清PF4水平,这可能也是其能有效提高治疗效果的机制之一。

MM患者常伴随骨质破坏,表现为成骨分化障碍与破骨功能亢进,BGP、ALP为反映骨形成特异性指标,CTX-Ⅰ为骨吸收、骨转换特异指标。由本研究结果可见,研究组血清BGP、ALP、CTX-Ⅰ水平优于对照组,(P<0.05),提示机体骨代谢得到更有效改善。原因可能与伊沙佐米联合地塞米松、沙利度胺治疗减轻患者病情,降低骨代谢调节因子表达,促进溶骨与成骨平衡恢复有关。此外,本研究对照组血清CRP、TNF-α水平及BUN、SCr水平优于对照组,(P<0.05),表明该联合用药方案能有效减轻机体炎症反应,改善患者肾功能。其原因可能与沙利度胺能发挥强效抗炎作用有关,从而减轻MM引起的肾脏炎症损伤。同时研究组治疗难治性MM并未明显增加不良反应发生率,提示该化疗方案具有一定安全性。

综上可知,伊沙佐米联合地塞米松、沙利度胺能显著改善难治性MM患者骨代谢,减轻炎症反应,进一步调节血清FDP、D-D、PF4表达,从而有效提高疾病缓解率,治疗安全有效。本研究仍存在一定不足,如未探究伊沙佐米联合地塞米松、沙利度胺治疗难治性MM的远期疗效,后续工作中仍需进一步探讨。