低级别阑尾黏液性肿瘤9例临床病理分析并文献复习

谢 慧，范忠伟

(内江市第一人民医院：1.病理科；2.骨科，四川 内江 641000)

低级别阑尾黏液性肿瘤是一类原发于阑尾的上皮性肿瘤，较为少见，在阑尾切除标本中其发生率为0.7%～1.7%[1]。由于低级别阑尾黏液性肿瘤发病率较低，位置特殊，缺乏典型的临床表现和特异性影像学特征，不仅在影像学上容易与其他肿瘤混淆，而且在病理学的诊断上存在重叠，故容易漏诊及误诊。该病在术前诊断困难,术中及术后确诊对选择合理术式具有重要意义。本研究收集近10年来本院的9例阑尾黏液性肿瘤病例，结合临床资料和病理诊断内容，探讨其临床病理学特点，以提高临床对该肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集本院2010-2020年诊断为低级别阑尾黏液性肿瘤病例9例，其中男6例，女3例；年龄50～81岁，中位年龄66岁；发病时间最短5 d，最长5年。有2个合并案例，结肠腺癌1例，类癌1例。患者以腹痛、腹部包块为主要临床症状入院。3例行右半结肠切除术；1例一期行阑尾切除术，二期行右半结肠切除术；5例行阑尾切除术。所有患者均进行随访，均无复发、转移及死亡。参照《世界卫生组织消化系统肿瘤的分类标准(2010版)》，复习病理切片，并整理其病理资料及临床相关信息。

1.2方法 标本均行10%中性甲醛固定，石蜡包埋切片，苏木素-伊红染色。免疫组织化学采用EnVision二步法，癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白7(CK7)、CK20、Ki-67单克隆抗体均购于厦门通灵生物医药技术有限公司。每个蜡块制成的组织切片厚度为2.5 μm，吸附于防脱玻片，经65 ℃烘箱烤片，脱蜡至水。切片均用蒸馏水洗，磷酸缓冲盐溶液(PBS)冲洗5 min,3次；封闭内源性过氧化物酶，进行必要的抗原修复；PBS冲洗5 min，3次；滴加一抗室温孵育过夜；PBS冲洗5 min 3次；滴加二抗，室温孵育15 min；PBS冲洗5 min，3次；滴加DAB显色，镜下控制阳性细胞呈棕色为止；水洗终止显色，滴加苏木素复染1 min；水洗，脱水，透明，封片。CEA细胞膜棕色为阳性，CK7、CK20细胞质棕色为阳性，Ki-67细胞核棕色为阳性。所有抗体的免疫组织化学均设阳性对照和阴性对照。

2 结 果

2.1病理组织学 9例低级别阑尾黏液性肿瘤标本大体均可见阑尾腔扩大，管壁变薄，腔内含黏液(图1A)。9例病例镜下肿瘤性上皮呈单层立方或柱状黏液性上皮，核位于基底部，部分核深染，轻至中度异型。结构特点主要为平坦，波浪状结构(图1B)，其中2例可见绒毛状(图1C)及乳头状结构(图1D)，未见确切阑尾外黏液及上皮，均无毁损性浸润或侵袭性浸润。

2.2免疫组织化学及特殊染色 送检阑尾部分病例行免疫组织化学检测，可见CK7、CK20、CEA阳性表达(图1E)，Ki-67阳性指数约为10%(图1F)。

表1 9例低级别阑尾黏液性肿瘤临床特征分析

A.低级别阑尾黏液性肿瘤大体改变图片；B.肿瘤细胞单层立方或柱状，轻-中度异型，呈分泌状态，为平坦、波浪状结构(HE，200×)；C.绒毛状结构(HE，100×)；D.乳头状结构(HE，100×)；E.CEA阳性(200×)；F.Ki-67阳性(200×)。

3 讨 论

3.1临床表现及诊断 低级别阑尾黏液性肿瘤是一种发生于阑尾根部的肿瘤，较为少见。本研究的9例低级别阑尾黏液性肿瘤患者中，男6例，女3例，中位年龄66岁，男女比例及发病年龄无明显特征性。低级别阑尾黏液性肿瘤一般生长缓慢，病程较长，属于低度恶性肿瘤，但可复发，并可出现转移，最常转移部位为腹膜，形成腹膜假黏液瘤。大多数低级别阑尾黏液性肿瘤临床表现为腹痛或包块[2-3]，有或无恶心、呕吐、排便习惯改变、肠梗阻等症状。当肿瘤阻塞阑尾腔并继发感染时，与阑尾炎临床表现相似，并易致阑尾穿孔。计算机断层扫描(CT)检查阑尾大于15 mm时，应考虑到低级别阑尾黏液性肿瘤的可能[4]。如发生腹膜转移，腹胀常明显，可出现胶状或黏稠液体，腹腔积液蛋白水平高，糖类抗原199(CA199)水平异常增高。血行转移及淋巴道转移较少见。低级别阑尾黏液性肿瘤的诊断要点：(1)慢性右下腹痛；(2)右下腹可扪及肿物，表面光滑，界限清楚，有一定活动度；(3)B超提示右下腹液性暗区，液性暗区随体位的变动而改变。该病起病隐匿，缺乏特异性的临床表现，因此术前极易误诊为阑尾炎或阑尾脓肿，故该病多在行阑尾手术时或术后病理检查被证实。

3.2病理特点及鉴别诊断 对9例低级别阑尾黏液性肿瘤观察与文献复习后发现，阑尾通常呈囊性扩张，部分可出现阑尾周围黏液。在组织学方面，肿瘤细胞核小而规则，轻-中度异型增生，罕见核分裂象。肿瘤细胞为单排或假复层排列，有平坦、绒毛状或波浪状形态，有时存在乳头状突起[2-3,5]，呈条带状或小岛状，伴或不伴“宽前沿式浸润”，位于纤维组织之上，富含黏液，伴阑尾下方的淋巴组织萎缩。免疫组织化学无特异性标志物，CEA有助于肿瘤的诊断，CK7、CK20有助于鉴别肿瘤来源。高、低级别阑尾黏液性肿瘤的发病机制存在区别，前者KRAS、GNAS突变多见，后者APC、TP53、SMAD4突变较多见，但GNAS基因突变少见。GNAS基因的突变提示高级别黏液性肿瘤并非从低级别进展而来。低级别阑尾黏液性肿瘤在形态学上与黏液腺癌极其相似，但腺瘤位于固有层，无浸润证据，而低级别黏液性肿瘤上皮突破基底膜[6]，缺乏明显的毁损性浸润[7]。由于该肿瘤可在阑尾外以恶性方式产生腹膜假黏液瘤甚至向远处转移(如转移至卵巢产生卵巢黏液性肿瘤)，因此，当阑尾外有黏液成分时，即使无肿瘤细胞存在，也应诊断为低级别黏液性肿瘤，而非黏液腺癌。该肿瘤有复发及远处转移可能，多年来一直是其组织学分类探讨的主题。例如，当肿瘤扩散至腹膜，这种伴有腹膜假黏液瘤的肿瘤是诊断为低级别黏液性肿瘤还是黏液腺癌，学界一直有争议[2,7]。依据美国癌症联合会和世界卫生组织2010版分类，将低级别阑尾黏液性肿瘤伴腹膜假黏液瘤定义为黏液腺癌[8]。修订版《世界卫生组织消化系统分类》中，将阑尾黏液性肿瘤及其腹膜相关性疾病纳入了较为统一的报告系统，更利于病理诊断、临床治疗及科学研究，也更具有可操作性及可比性。然而，学术界对该肿瘤不同的命名方式仍有争议，但是从预后的角度出发，这种定义更为重要。若异型增生的上皮形成推挤性边界，侵犯肌层，甚至突破肌层，形成阑尾周围细胞黏液，或黏液湖内漂浮少量低级别异型增生的上皮，则归为低级别黏液性肿瘤。低级别阑尾黏液性肿瘤产生腹膜假黏液瘤仍为低级别。

3.3治疗及预后 低级别阑尾黏液性肿瘤虽是低度恶性肿瘤，但可出现复发及转移。虽然临床对于低级别阑尾黏液性肿瘤的治疗方式仍存在争议，但是阑尾黏液性肿瘤的治疗原则应为手术切除阑尾及肿瘤并行卵巢探查，术中遵循无瘤观念，杜绝囊液渗入腹腔，避免种植。对于阑尾黏液腺癌及局限于肌层的低级别黏液性肿瘤，可仅行阑尾切除术[8]。某些学者主张一旦肿瘤突破肌层，甚至侵及阑尾周围，肿瘤直径大于或等于2 cm，或者是具有高级别的组织学特点，通常应行右半结肠切除术[9]。对于阑尾周围胶状成分，应彻底冲洗腹腔，必要时可使用塞替派或5-氟尿嘧啶(5-FU)溶液冲洗腹腔。如果形成腹膜假黏液瘤，极易复发，推荐细胞减灭术并适当化疗。学者认为细胞减灭术及腹腔热灌注治疗对大多数的低级别黏液性肿瘤伴腹膜假黏液瘤具有较好的疗效[10-12]。若累及卵巢，即使肉眼未见确切累及，只要通过分子分析及免疫组织化学检测，支持两者同源，也应将卵巢一并切除。在围绝经期后伴有腹膜假黏液瘤的低级别阑尾黏液性肿瘤患者应同时切除双侧卵巢，以免漏诊在早期种植的病灶[7]。有学者认为，当肿瘤局限于阑尾、未累及阑尾周围时，即使阑尾切缘有黏液，也与肿瘤复发及腹膜播散无关，无须额外治疗。然而，亦有学者认为，阑尾根部存在有恶变及发展为腹膜假黏液瘤的可能，这类患者至少应行回盲部切除术。对于急诊手术或夜间手术，由于无法行冷冻检查或肿瘤黏液含量较高，瘤细胞成分相对较少，冷冻不一定能判断其良恶性[13]，最终确诊常需等待石蜡切片报告，再行第2次手术。局限于肌层的低级别阑尾黏液性肿瘤预后良好，一旦肿瘤突破肌层并形成腹膜假黏液瘤，则非常容易复发，可能需反复的减瘤手术或化疗。有研究报道，患者腹部右下1/4象限的黏液无肿瘤细胞，罕见肿瘤复发；若患者阑尾外的黏液含有肿瘤细胞，半数以上可复发[8]。此外，低级别阑尾黏液性肿瘤预后还取决于肿瘤细胞的恶性程度、有无穿孔导致的黏液播散及手术的彻底性等[14]。在术后随访方式及随访时间方面，对于PT3a及以后的患者，有学者推荐进行长达10年的随访[15]。