单克隆抗体治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展

熊 荣 综述 黄 光 审校

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种针对星形胶质细胞水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP4)的自身免疫性疾病，主要损害视神经和脊髓。NMOSD的发作通常会导致永久性神经损伤，每次复发都会增加其残障风险，最终导致失明和瘫痪。然而目前尚无特效药物避免其复发。单克隆抗体治疗因其特异性高、不良反应小已逐渐被应用于各种自身免疫性疾病的治疗。近年来的研究为单克隆抗体在NMOSD治疗中的疗效及安全性提供了更多的证据支持。本文就单克隆抗体在NMOSD治疗中的应用进展作一综述，希望能为临床医师对该病的治疗选择提供一些帮助。

1 NMOSD免疫机制

NMOSD发病机制中，体液免疫占据优势。血液中AQP4-IgG抗体是NMOSD主要的致病因素。AQP4-IgG抗体能穿透血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)并与星形胶质细胞足中的AQP4进行反应，进而出现补体募集和激活，产生补体依赖性细胞毒性，引发星形胶质细胞损伤。补体激活和星形胶质细胞产生的细胞因子吸引炎性反应细胞(包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)引起进一步的血脑屏障损伤，从而增强AQP4-IgG抗体进入中枢神经系统。炎性细胞脱颗粒和星形胶质细胞损伤诱导少突胶质细胞继发性损伤，导致髓鞘加速丢失、轴突损伤和相关的神经功能缺损。

B淋巴细胞在NMOSD中的作用主要包括：抗原呈递、产生促炎和抗炎细胞因子、产生免疫球蛋白。NMOSD患者的AQP4-IgG抗体通常由具有CD19、CD27、CD38表型的B细胞亚群产生，在NMOSD复发期间外周血中的这些细胞选择性增加，且其形态与浆细胞相似。有研究表明，在人B淋巴细胞系中某些克隆表达AQP4特异性B细胞受体，可作为与其他物种交叉反应的抗原。一旦自身抗原的呈递被抗原呈递细胞所激活，星形胶质细胞可能激活T细胞进入中枢神经系统。活化的AQP4特异性T细胞随后破坏BBB，并允许AQP4-IgG抗体和其他免疫效应物进入在其膜中表达AQP4的星形胶质细胞的组织。即使是少量的AQP4特异性T细胞也可能破坏BBB并招募持续水平的致病效应因子，所以对于NMOSD患者，尤其是NMO-IgG抗体阳性的患者会存在B细胞免疫调节功能障碍。

白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)是多种细胞类型产生的促炎性细胞因子，能够促进炎性Th17细胞和浆母细胞的分化，诱导致病性抗体的产生。在多种血清细胞因子中，只有IL-6水平在NMOSD和多发性硬化患者中存在显著差异，NMOSD复发时脑脊液中IL-6水平也明显升高。用IL-6刺激体外血浆细胞后，抗AQP4-IgG抗体分泌增加，这可能是由于IL-6促进负责分泌抗AQP4抗体的浆细胞群存活。将IL-6注射到小鼠蛛网膜下腔可导致中枢神经系统炎性反应、轴索变性以及脱髓鞘改变，提示IL-6在 NMOSD发病过程的关键作用。

2 单克隆抗体的临床应用

单克隆抗体是由B淋巴细胞分化成熟的浆细胞合成并分泌的靶向特定抗原决定簇的免疫球蛋白，通常采用杂交瘤技术来制备。相较于传统免疫抑制药，单克隆抗体具有起效快、选择性高、不良反应少等优点。基于对NMOSD发病机制的研究，目前的单克隆抗体主要针对B淋巴细胞清除、阻断IL-6信号通路以及抑制补体激活等靶点发挥作用。

2.1 B淋巴细胞清除 B淋巴细胞通过产生AQP4自身抗体、增强促炎性B细胞和血浆白细胞活性等机制在NMOSD的免疫发病机制中发挥重要作用。因此，B淋巴细胞清除可能是NMOSD的合理治疗策略。不同单克隆抗体通过靶向B淋巴细胞上不同的表面抗原分子而达到清除淋巴细胞的作用。

2.1.1 利妥昔单抗(Rituximab) Rituximab是CD20淋巴细胞表面分子单克隆抗体，该分子存在于未成熟B细胞、成熟B细胞及记忆B细胞上，目前Rituximab已成为NMOSD治疗中的重要药物。在2005年的一项开放性研究中，8例NMOSD患者接受了Rituximab治疗，结果安全有效。随后，多项回顾性和前瞻性研究为Rituximab治疗NMOSD提供了支持证据。一项包含46项研究的Meta分析显示，Rituximab治疗使NMOSD患者年复发率降低了0.79，扩展残疾状态量表(expanded disability status scale,EDSS)平均降低了0.64～1.2分。Gao等对26项Rituximab治疗NMOSD研究的Meta分析发现，Rituximab组年化复发率降低了1.56，63%的患者在观察期间没有复发。Tahara等将血清抗体阳性的NMOSD患者随机分为试验组及对照组，口服强的松龙5～30 mg/d，在72周的观察期内，Rituximab治疗组无复发病例报告，而对照组复发率为37%。此外，Rituximab组患者神经和脊髓损伤评分明显优于对照组，证明其在缓解症状及减少复发中有重要作用。

2.1.2 伊奈比立单抗(Inebilizumab) CD19抗原除存在于未成熟B细胞和记忆B细胞上，还存在于前B细胞和大多数浆细胞上。在治疗B细胞介导疾病中，CD19可能是比CD20更好的靶点。Inebilizumab是一种人源化CD19靶向单克隆抗体。Cree等研究中招募了230例活动性NMOSD患者，平均年龄43岁，EDSS≤8，AQP4抗体血清阳性率92%。患者按2:1随机分为治疗组和安慰剂组，主要终点为6个月内首次NMOSD发作的时间，结果显示治疗组有12%出现了复发，而安慰剂组有39%受试者复发，相对风险降低了73%。基于这项试验，Inebilizumab已被批准用于NMOSD的治疗。因为血清抗体阴性患者的数量较少，其治疗效果尚未得到证实。

长期使用B细胞清除疗法会增加低丙种球蛋白血症的风险。低丙种球蛋白血症是反复感染或严重机会性感染的危险因素，当出现此种情况时需要考虑停止治疗或补充免疫球蛋白。因此，建议在治疗前和治疗期间每年至少测量一次免疫球蛋白水平。在接受Rituximab神经适应证治疗的患者中，输注后的相关的不良反应较常见，也有血清病和坏疽性脓皮病的报道。而Inebilizumab禁用于活动性乙型肝炎和活动性或未经治疗的结核分枝杆菌感染的患者。

2.2 IL-6受体阻断药

2.2.1 托珠单抗(Tocilizumab) Tocilizumab是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体。Ayzenberg等报告了Tocilizumab治疗NMOSD的有效性，包括对Rituximab难治性NMOSD患者的效果。此后一项研究中，对入组前1年使用免疫抑制药和皮质类固醇激素治疗的复发性NMOSD患者进行Tocilizumab治疗，7例受试者中有5例1年内无复发。在另一项研究中，8例NMOSD患者接受了Tocilizumab作为补充治疗，其复发率降低了90%，而且大多数复发发生原因为用药间隔时间延长和药物剂量不足。Zhang等进行的TANGO试验验证了Tocilizumab治疗活动性NMOSD成人患者的疗效。结果表明，与硫唑嘌呤治疗组相比，Tocilizumab治疗组中89%的患者在60周时无复发，而硫唑嘌呤治疗组无复发患者为52%，风险降低了81.2%，不良反应无显著差异，Tocilizumab治疗患者的血清抗AQP4-IgG滴度也有所下降。另外，近期有研究显示皮下注射Tocilizumab对NMOSD的治疗同样有效，丰富了本药的应用范围。

2.2.2 沙特拉珠单抗(Satralizumab) Satralizumab是一种靶向结合白介素6受体的人源化单克隆抗体，该药在血液中的停留时间较长，并与靶细胞反复结合，最大限度地维持对NMOSD等疾病中IL-6信号通路的抑制。根据SAkuraStar和SAkuraSky两项关键Ⅲ期试验的阳性结果，目前已被多国批准用于NMOSD的治疗。SAkuraStar研究入组了年龄在18～74岁的NMOSD患者，以2∶1的比例随机分配进入治疗组和安慰剂组。研究结果表明，与安慰剂组相比，Satralizumab单药治疗将复发风险降低了55%。在血清AQP4-IgG抗体阳性患者中，Satralizumab治疗的效果更好，复发风险降低74%。治疗组中，76.1%的患者48周内无复发，72.1%的患者96周内无复发，而安慰剂组中无复发率分别为61.9%和51.2%。AQP4-IgG抗体阳性亚组分析显示，Satralizumab治疗组患者在48周时无复发率为82.9%，96周时无复发率为76.5%，而安慰剂组分别为55.4%和41.1%。

SAkuraSky研究共入组了83例NMOSD患者，在基础免疫治疗(硫唑嘌呤，霉酚酸酯和/或糖皮质激素)同时以1∶1的比例随机分配入Satralizumab组和安慰剂组。在为期96周的试验中，与安慰剂+基础免疫抑制疗法相比，Satralizumab+基础免疫抑制疗法使NMOSD患者复发风险降低了62%。亚组分析显示血清抗体阳性组的疗效更明显，在AQP4抗体阳性亚组(=55)中，Satralizumab使相对复发风险降低了79%，而在AQP4抗体阴性亚组(=28)中，Satralizumab使相对复发风险降低了34%。Satralizumab为皮下注射制剂，使用相对方便。在SAkuraSky和SAkuraStar中，试验组和对照组中总体感染率、严重感染率和肿瘤发生率相似。在出现活动性感染、转肝酶升高或中性粒细胞减少时可以继续维持治疗。乙肝患者和活动性或未经治疗的潜伏性肺结核患者禁用。

2.3 补体系统抑制药 补体级联反应是免疫系统的重要部分。NMO急性病变的神经病理学分析显示，血管周围存在广泛的补体激活。抗AQP4抗体引发的补体激活是导致NMOSD患者神经系统损伤的主要原因之一，对补体系统的抑制能减轻其发病过程。

依库珠单抗(Eculizumab)是一种抑制补体C5蛋白的单抗，阻止C5分裂为促炎性C5a和C5b蛋白，从而阻止细胞毒性膜攻击复合物的形成和促炎性C5a旁分泌因子的产生。Pittock等进行的病例系列研究中，14例复发性NMOSD女性患者接受Eculizumab治疗，随访观察1年，12例未复发，2例可疑复发。此后，PREVENT试验证明了Eculizumab治疗AQP4抗体阳性NMOSD患者的有效性。试验中高度活动性(前一年至少复发2次或前24个月复发3次)血清抗体阳性的成年NMOSD患者被随机分配至Eculizumab组或安慰剂组。结果显示，Eculizumab组中有3例(3%)发生复发，年化复发率为2%；安慰剂组有20例(43%)发生复发，年化复发率为35%。在单独使用Eculizumab治疗中，100%的患者在48周时无复发，而安慰剂组无复发率仅为60.6%。

Eculizumab常见不良反应为头痛和上呼吸道感染，但严重感染的风险与安慰剂相当。接种疫苗可减轻因脑膜炎球菌等微生物引起严重感染的风险。因此，使用Eculizumab的患者建议接种脑膜炎球菌疫苗。

2.4 其他单克隆抗体

2.4.1 奥法木单抗(ofatumumab) ofatumumab是一种人源化的抗CD20单克隆抗体。文献[29]曾报道1例8岁抗AQP4 抗体阳性的难治性NMOSD 患儿。先后应用激素、血浆置换、吗替麦考酚酯、Rituximab等多种免疫治疗后仍反复复发并出现了明显不良反应，换用ofatumumab治疗的2年内未再出现复发,且无明显不良反应。这可能为未来的治疗提供新选择，但需大样本的临床试验证明其在NMOSD中的疗效和安全性。

2.4.2 aquaporumab 是一种重组人源化单克隆抗体，它通过竞争性抑制致病性AQP4 IgG与AQP4之间的相互作用而阻止疾病发生。在体外及动物试验中证实了aquaporumab 能够预防细胞介导的细胞毒性反应和预防NMO小鼠模型脑部脱髓鞘病变。但目前尚无 aquaporumab 的临床研究，其在人体内可能的不良反应不清楚，需更多的试验验证其在NMOSD患者治疗中的效果和安全性。

3 展 望

视神经脊髓炎谱系疾病常反复发作，致残率极高，严重影响患者生活质量。近年来随着新型药物的研制并运用于临床，为NMOSD患者提供了新的治疗选择，给患者带来新的希望。近期的研究结果显示单克隆抗体预防NMOSD复发的效果和安全性都较传统广谱免疫抑制药更具有优势，多国已批准其用于NMOSD的治疗。目前国内使用单克隆抗体治疗NMOSD的经验不多，普及率低。希望未来开展更多、更好的研究，尤其是针对中国人群的研究，从而指导NMOSD的治疗，达到减轻残障的目的。