锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐与DMARDs联用对类风湿关节炎患者的疗效评价

马文涛 牛 翠 张继超

日照市中心医院 1.肾病免疫科；2.胸外科，山东日照 276800

类风湿关节炎是临床常见的一种自身免疫性疾病［1］，主要为滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润，以及微血管的新生、血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏等，最终导致关节畸形和功能丧失［2-3］。治疗的药物与方法都比较多，但目前尚无特效疗法［4］。传统慢作用抗风湿药物（DMARDs）是临床缓解疾病症状的主要药物，可延缓疾病进展，防治关节损坏［5］。单纯DMARDs治疗并不能延缓大部分患者的疾病进展，联合用药成为该病治疗的主流［6］。锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐属于核素制剂，具有较强的抗炎作用，同时副作用小，具有一定的应用价值［7］。本研究对类风湿关节炎患者采用锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐联合DMARDs治疗，旨在为临床用药方案的选择提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究的开展经本院医学伦理委员会审批通过。选取我院2018年1月至2020年6月期间收治的80例类风湿关节炎患者，按随机双盲法分为两组，对照组40 例，男性 7 例，女性 33 例，年龄 45 ～ 73 岁，平均（54.39± 5.18）岁，病程6 个月 ～ 12 年，平均（5.97±1.53）年；观察组 40 例，男性 8 例，女性 32 例，年龄45 ～ 75 岁，平均（55.13 ± 5.20）岁，病程 6 个月 ～12 年，平均（6.18±1.55）年。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），可进行比较。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）所有患者经临床表现、体格检查、实验室指标及影像学等综合检查，均符合2010年的美国风湿病学会及欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎诊断标准［8］；（2）患者认知清晰、精神状态良好；（3）无药物过敏史；（4）患者知情并签署知情同意书。

排除标准：（1）有药物过敏史者；（2）妊娠期或哺乳期女性；（3）合并严重心、肝、肾等脏器疾病者；（4）存在贫血、感染、肿瘤者；（5）认知异常者。

1.3 治疗方法

对照组采用DMARDs治疗。甲氨蝶呤片（湖南正清制药集团股份有限公司，国药准字H199Tc8320 5），口服，每次10 mg，每周1次；来氟米特片（苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20000550），口服，初始剂量20 mg/d，待症状缓解后，剂量减低10 mg/d；连续治疗3个月。

观察组在对照组基础上联合锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐（商品名：云克，成都云克药业有限公司生产，国药准字H20000218）治疗。将A剂（水剂）和B剂（粉剂）各3 支，共16.5 mg，混合摇匀放置5 min，添加0.9%氯化钠溶液250 mL，静脉滴注，每天1次，连续14 d 为一个疗程，停药14 d 再开始下个疗程，共3个疗程。

1.4 观察指标

两组患者于治疗结束后评价临床效果。（1）比较两组临床疗效［9］，根据静息关节痛、关节压痛数目、关节肿胀指数、晨僵时间等症状计分，显效：关节疼痛、肿胀等症状消失，症状、体征计分较治疗前降低75%以上；有效：关节疼痛、肿胀等症状减轻，症状、体征计分较治疗前降低50% ～74%；无效：关节疼痛、肿胀等症状无变化，症状、体征计分较治疗前降低不足50%。（2）比较两组患者治疗前后的28 关节疾病活动评分（DAS28评分）［10］，包括肩、肘、腕、膝关节各2个，掌指关节10个和近端指间关节/拇指指间关节10 个，共28 个关节的肿胀、压痛症状，计算公式为（0.56 × 压痛关节数 + 0.28 × 肿胀关节数 +0.70×Ln血沉）×1.08+0.16，根据评分值分为四个等级，病情缓解：DAS28 评分≤2.6 分，疾病低度活动：DAS28 评分 ＞ 2.6 并且 ≤ 3.2 分，疾病中度活动：DAS28评分＞3.2并且≤5.1分，疾病高度活动：DAS28 评分 ＞ 5.1 分。（3）比较两组患者血清炎症反应水平，即采集空腹静脉血5 mL，离心20 min，3 500 r/min，酶联免疫吸附法测定白细胞介素（IL-17）［11］，免疫散射比浊法测定C 反应蛋白（CRP），魏氏法测定血沉（ESR）。（4）比较两组患者用药不良反应。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 比较两组临床疗效

观察组临床总有效率97.50%高于对照组的77.50%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 比较两组临床疗效

2.2 比较两组治疗前后的DAS28评分

治疗前两组患者的DAS28 评分比较无统计学意义（P＞ 0.05），治疗后两组患者的DAS28 评分较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组较对照组降低明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 比较两组治疗前、后的DAS28评分（分）

2.3 比较两组血清炎症水平

治疗前两组患者的血沉、CRP、白介素-17 水平比较无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者的血沉、CRP、白介素-17水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组降低较对照组更为明显，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 比较两组血清炎症水平

2.4 不良反应

观察组出现1例胃肠道反应，1例皮疹，不良反应发生率5.00%；对照组出现2 例胃肠道反应，1 例皮疹，1例肝功能异常，不良反应发生率10.00%；两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.180，P=0.671）。

3 讨 论

类风湿关节炎致残率较高，若患者病程超过10年，其致残率高达50%［12］。该病属慢性进展性疾病，发病机制仍未明确，DMARDs 为首选治疗药物［13］。DMARDs 作为类风湿关节炎治疗的一线用药，虽起效慢、疗程长，但可改善临床症状、延缓放射学进展，改善关节功能，控制疾病进展，并能延缓关节结构损害。该类药物的作用机制仍未完全明确，选择不同靶点的药物是控制疾病的基础。其中甲氨蝶呤可选择性竞争性抑制二氢叶酸还原酶，作用于细胞周期G1晚期，降低细胞增殖及生长；同时能竞争性结合叶酸受体，促进腺苷的释放，发挥显著的免疫抑制、抗炎作用。来氟米特作用于细胞周期G1早期，通过竞争性抑制二氢乳酸脱氢酶，阻断T细胞嘧啶的合成途径，与甲氨蝶呤联合用药，作用于细胞增殖周期，发挥显著的免疫抑制、抗炎作用［14］。单纯DMARDs的应用，仍存在一定的局限性，并不能完全控制大部分患者的临床症状，起效慢，长期使用副作用多，故联合用药成为临床研究热点。

锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐的组成成分主要为微量元素锝及亚甲基二膦酸，其中微量元素锝处于低价态时，通过获取电子或失去电子，清除人体内的自由基，同时能抑制免疫调节因子，降低机体炎症反应，控制关节炎的进展［15］；锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐对金属离子具有高度的螯合能力，同时能降低胶原酶等多种金属蛋白酶的活性，延缓关节软组织的分解、破坏进展；同时通过对前列腺素、组胺等炎症因子释放的抑制，发挥显著的抗炎、镇痛作用［16］。本研究中，观察组临床总有效率97.50%高于对照组的77.50%，治疗后DAS28评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究提示，类风湿关节炎患者采用锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐联合DMARDs治疗，能够提高患者临床效果，改善各关节肿胀、疼痛等症状。

类风湿关节炎的病理基础为关节滑膜炎症，慢性炎症是其显著特征。类风湿关节炎与血沉之间存在较密切的关系。类风湿关节炎在病情活动时，血沉通常增快，即血沉的高低与类风湿关节炎病情活动相关。在判断病情是否活动时，应关注血沉高低与患者的临床症状，若症状控制较好，而血沉仍明显加快，则需寻找血沉增快的原因，如患者有无贫血、感染以及肿瘤等。CRP是反映人体炎症的重要指标，在类风湿关节炎发生、发展过程中，各种炎症因子释放，会刺激β细胞释放多种炎症介质，诱导肝脏合成及释放大量CRP，使CRP表达水平明显升高。IL-17是人体T淋巴细胞相关性细胞因子，其大量释放，在促进疾病发生、发展的同时，也会破坏软骨组织及结构，使骨关节结构破损，并导致关节滑膜病变，加快疾病进展。本研究中，观察组患者治疗后血沉、CRP、IL-17水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。研究说明锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐联合DMARDs 能够降低类风湿关节炎患者的炎症反应，延缓疾病进展，减轻关节肿胀、疼痛等症状。在药物副作用方面，观察组不良反应发生率5.00%，对照组发生率10.00%，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐联合DMARDs 并未增加患者药物不良反应，而且锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐不具备放射性特点，对患者无辐射，具有较高的安全性，不会影响患者的治疗效果。

综上，锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐与传统慢作用抗风湿药物（DMARDs）联用，可提高类风湿关节炎患者的临床疗效，改善关节肿胀、疼痛症状，降低机体炎症反应，药物安全性高，临床价值高，值得推广应用。但该研究尚存在一定局限性，比如研究样本量较小，研究时间短，因此仍需开展大宗病例的长期研究，从而为临床用药提供更可靠的依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突