解毒开窍汤联合西药在小儿化脓性脑膜炎中的疗效评价

关晓蕾

化脓性脑膜炎是一种在全球范围内发病率、病死率均较高的急性炎性反应综合征，病死率为5%～10%[1]，常由软脑膜受化脓性细胞侵犯所致。由于小儿的机体免疫力较差，故患儿的罹发数量相对较多，临床特征通常为呕吐、发热、畏寒、脑脊液脓性改变、脑膜刺激征等，早期治疗不当会遗留不同程度的神经系统后遗症，影响其正常发育与健康。西医以往采用抗生素治疗化脓性脑膜炎患儿，但由于长期使用易发生细菌耐药性问题[2]，故现阶段应用美罗培南较多。美罗培南的抗菌谱较为广泛，针对许多细菌均有明显效果，且易于通过血脑屏障，不过单纯应用受其毒副作用影响，仍有其局限性。祖国医学认为化脓性脑膜炎属“惊风”“温病”等范畴[3]，病因与营热阴伤、热灼心营等有关，治疗应采用开窍醒脑、清热解毒为主要方案。鉴于此，本院以解毒开窍汤辅治化脓性脑膜炎患儿，为知悉解毒开窍汤联合美罗培南的切实效用，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择本院2018年8月至2020年9月收诊的化脓性脑膜炎患儿122例为研究对象，采用简单随机抽样法分为观察组和对照组各61例。观察组中男34例,女27例；年龄1～7岁，平均(3.01±0.36)岁；病程1～6 d，平均(3.23±0.41)d。对照组中男35例,女26例；年龄1～8岁，平均(3.15±0.34)岁；病程1～7 d，平均(3.27±0.39)d。两组患儿性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《诸福棠实用儿科学》第7版中有关于化脓性脑膜炎的诊断标准[5]。

1.2.2 中医诊断标准 参照《实用中医儿科学》第2版[4]中有关于脓毒积脑证化脓性脑膜炎的标准，次症包括高热昏迷、热入营血；主症包括发热、畏寒、烦躁不安、头痛不休等。

1.3 纳入标准 (1)符合上述西医诊断标准与中医辨证标准；(2)头孢曲松或头孢噻肟治疗后症状仍未改善；(3)脑脊液培养完成，经检验发现阳性致病菌；(4)年龄1～7岁；(5)患儿家属知情同意，且伦理委员会审核通过。

1.4 排除标准 (1)其他中枢神经系统疾病者；(2)过敏体质者；(3)由真菌、衣原体、支原体、结核杆菌以及病毒等致病微生物所致的相关疾病，包括代谢性脑病、Reye综合征、颅内出血、脑肿瘤、颅脑外伤、颅内感染等。

1.5 脱落与剔除标准 (1)中途退出研究者；(2)患儿家长主动撤回知情同意书者。

1.6 方法 两组均予以营养支持、止痉、高压氧、退热、抗惊厥等对症治疗。对照组给予美罗培南(住友制药(苏州)有限公司)静脉滴注，每日3次，单次剂量为20 mg/kg。疗程1周。观察组在对照组治疗基础上联合解毒开窍汤口服，方药组成：白僵蚕9 g，地骨皮、薄荷、黄连、莲子、甘草各6 g，鲜芦根、生石膏各30 g，知母8 g，金银花18 g，鲜菖蒲12 g，安宫牛黄丸3 g。水煎温服，1日1剂，早晚分次使用，1～4岁患儿单次50 mL，5～8岁患儿单次80 mL。疗程1周。

1.7 疗效判定标准 参考《临床疾病诊断与疗效判断标准》[6]中的相关标准。炎症反应、脑脊液压力无变化，留有癫痫发作、智力异常等后遗症，视作无效；炎症反应减轻，脑脊液压力下降，后遗症明显减少，且头痛、发热、畏寒等症状基本缓解，视作控制；脑脊液压力趋于正常，无相关后遗症，视作治愈。

1.8 观察指标 评测分析两组化脓性脑膜炎患儿治疗7 d后的总有效率、蛋白水平、白细胞计数、脑脊液压力、降钙素原、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。治疗前与治疗7 d后抽取患儿3 mL空腹静脉血，离心、血清分离、冻存等步骤完成，双抗夹心酶联免疫法用于蛋白水平的测定，武汉中美科技公司提供相应试剂盒；Getein1600型全自动荧光免疫分析仪(基蛋生物科技股份有限公司)用于测定白细胞计数；通过腰椎穿刺术行脑脊液取出处理，再以测压管对其压力进行测量；全自动荧光免疫分析仪用于测定降钙素原、C反应蛋白水平，前者采用酶联荧光分析法，后者采用免疫比浊法；酶联免疫吸附法用于测定TNF-α水平，美国Merck millipore公司提供相应试剂盒。

2 结果

2.1 两组临床总有效率比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床总有效率比较[n(%)]

2.2 两组蛋白、白细胞计数及脑脊液压力的比较 两组治疗前蛋白水平、白细胞计数、脑脊液压力比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后的蛋白水平、白细胞计数、脑脊液压力低于治疗前，且观察组治疗后的蛋白水平、白细胞计数、脑脊液压力低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组蛋白、白细胞计数及脑脊液压力的比较

2.3 两组炎性标志物水平的比较 两组治疗前降钙素原、C反应蛋白、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后降钙素原、C反应蛋白、TNF-α水平低于治疗前，且观察组治疗后降钙素原、C反应蛋白、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组炎性标志物水平的比较

3 讨论

化脓性脑膜炎是一种多发于儿童的中枢神经系统疾病，同时也是一种常发于表层脑组织、蛛网膜、软脑膜等处的炎症反应[7]，主要病原菌包括大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌、革兰阳性球菌等。该病病因与细菌毒素能够促使白细胞(血管内皮细胞处)刺激蛋白溶解酶的释放有关，会相应破坏患儿的内皮细胞联结，增加患儿的血脑屏障通透性，而在血管广泛性充血下会逐渐引发细胞毒性脑水肿，升高患儿的颅内压，进而造成脑脊液脓性改变。化脓性脑膜炎通常具有病情严重、起病急骤等特点，患儿表现多为意识障碍、惊厥、头痛等，治疗不当易增加其罹发神经系统后遗症的风险，并影响其健康成长，医学界较为重视。既往多通过头孢曲松钠治疗小儿化脓性脑膜炎，能够短时间内减轻患儿的各项症状，但长期应用下会因细菌耐药性而导致疗效欠佳，且可能引发其他不良反应。

为改变上述现状，临床认为需依照化脓性脑膜炎患儿的病原菌特点、种类实施对症治疗，尽可能在保证疗效的同时避免发生耐药性，故择选美罗培南加以治疗。美罗培南是一种血脑通透性良好的抗生素类药物，卡比培南环为其母核，其抗菌谱较广，可杀灭多种细菌，于后脑脊液中亦有较高浓度。加之该药物与第三代头孢菌素无交叉耐药性，临床应用较为广泛。但美罗培南单独使用下疗效仍欠佳，本研究中的总有效率仅为81.97%，这与乔凌燕等[8]的报道基本一致，该篇报道中仅使用该药物的总有效率为73.33%。两者间的差异可能与治疗方法差异、样本选择等有关。

祖国医学认为化脓性脑膜炎属于温病，病机与感染瘟疫有关，受毒邪化火、热灼心营所致，一旦引动肝风，会促使脑窍内闭，治疗应以醒脑开窍、清热解毒为原则。故联合解毒开窍汤辅治化脓性脑膜炎患儿，该方为本科室经验方，方中生石膏可止渴除烦、泻火清热；金银花可清热解毒、宣风散热；白僵蚕可化痰散结、祛风解痉；地骨皮可清热凉血；知母可清热泻火；黄连可泻火祛湿、清热解毒；菖蒲可祛湿解毒、开窍醒脑；安宫牛黄丸可镇惊开窍、解毒生津。本次结果中，61例化脓性脑膜炎患儿联合解毒开窍汤完成治疗后，其蛋白水平、白细胞计数、脑脊液压力均得到改善，这能够证实该方剂的实际效用良好。化脓性脑膜炎患儿的病情严重主要与上述指标有关，一旦血脑屏障因细菌毒素而受到损伤，会增加其通透性，导致脑脊液中进入蛋白，引发转运障碍与糖代谢紊乱，这亦会增加其白细胞计数。现代药理学证实，解毒开窍汤中金银花具有良好的抗病毒效果，其成分中的木犀草素苷与绿原酸等，能够明显抑制金黄葡萄球菌、溶血性链球菌等所致的急性感染；白僵蚕、地骨皮亦具有抑菌作用；加之菖蒲能够促进药物透过血脑屏障，缩短患者的药物作用时间，可有效避免患者症状加重[9]。另外，生石膏常用于内伤杂病与外感热病中，具有良好的清热效果，与知母同用则能清大热，这与吴施国等[10]所述基本一致。基于此，可说明解毒开窍汤与西药联用时能够互为补充，增强患者的整体疗效，改善其脑膜炎相关症状[11]。

另外，TNF-α是一种可诱发休克的单核因子，由巨噬细胞、单核细胞产生，可激活血管内皮细胞与中性粒细胞，反映化脓性脑膜炎患儿的局部血管通透性与组织损伤程度；C反应蛋白是一种不受激素、放疗影响的炎症因子，水平升高后能够相应激活患儿的脑脊液中炎性细胞，且会致使多种组织细胞分泌降钙素原。上述指标均能反映化脓性脑膜炎患儿的炎症反应与预后情况[12]，而在本研究结果中发现，应用解毒开窍汤联合美罗培南后，可有效控制该病患儿的各项炎症因子水平，这亦能表明解毒开窍汤的有效性。

综上所述，化脓性脑膜炎患儿以解毒开窍汤联合美罗培南完成治疗，其脑保护作用较佳，能够有效提升患儿的诊疗效果，改善其预后，值得借鉴。