穴位贴敷治疗儿童咳嗽变异性哮喘有效性及安全性的系统评价

李盼盼， 吴力群， 路晨， 徐方蔚， 陈宇航

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要的临床表现，虽没有明显的气促或喘息等症状，但存在气道高反应性[1]。中医药治疗CVA具有较好的临床疗效，复发率低且副作用小[2]。中药穴位贴敷疗法历史悠久，其治疗小儿呼吸系统疾病的报道逐年增多且疗效确切，因小儿肌肤娇嫩，易于施治，在临床应用中逐渐推广[3]。本研究旨在对穴位贴敷治疗儿童CVA的临床随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)进行Meta分析，以期为穴位贴敷治疗CVA提供科学的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用计算机和手工相结合检索。计算机检索自建库至2020年2月中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普全文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Cochrance Library、EMBase数据库，各库交叉检索，检索后若不能获取全文的文献通过北京中医药大学图书馆手工检索纸质文献获取。

1.2 检索策略 CNKI、万方数据库、VIP和CBM中检索主题词或关键词为“穴位贴敷”AND“咳嗽变异性哮喘”；PubMed、Cochrance Library、EMBase数据库中MeSH为“acupoint application” AND “cough variant asthma”。

1.3 纳入标准 (1)研究类型：采用随机对照的临床试验；(2)研究对象：符合公认的临床诊断标准，纳入对象为2～18岁患儿，种族、性别、病程均不限，基线具有可比性；(3)干预措施：对照组采用中药或西药治疗，治疗组在对照组的基础上联合中药穴位贴敷治疗，穴位贴敷的药物组成、选穴、治疗疗程、治疗时间均不限；(4)结局指标：具有规范的疗效评价指标，所纳入的文献至少包含以下指标其中一项。总有效率；肺功能：1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、呼气峰流速值(peak expiratory flow，PEF)、第一秒用力呼气量/最大肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC)，哮喘控制测试(asthma control test，ACT)；免疫功能：血清IgM、IgG、IgA、IgE；远期疗效：复发率、复发咳嗽消失时间。

1.4 排除标准 (1)试验设计不够严谨，未严格设置对照组；(2)干预措施中使用穴位贴敷联合其他外治疗法，或研究对象合并其他呼吸系统疾病；(3)无法获取结局指标的文献；(4)重复发表的文献。

1.5 资料提取方法 将各数据库检索到的文献导入NoteExpress 3.0软件，并进行查重。根据研究内容需求编制资料提取表，由2名研究者独立筛选，提取资料，交叉核对。筛选分为3步：(1)初筛：根据文献篇名及摘要进行初步筛选；(2)二筛：按照纳入标准和排除标准阅读全文，排除不符合要求文献；(3)最终确定选用文献。若意见存在分歧需第3名研究者参与共同讨论解决问题。若数据缺失，尽可能与文献作者联系获取完整信息。确定选用文献后应用Excel软件进行基本信息提取，提取内容包括:文献篇名、作者、时间、随机方法、盲法、随访、有效例数和总例数、基线水平、诊断标准、纳入标准及排除标准、干预措施、疗效评价标准及指标、安全性、远期疗效等。

1.6 偏倚风险评价 按照Cochrance Handanbook 5.1评价标准条目和工具对选定文献的偏倚风险进行评估[4]。由2名评价员独立评价，完成评价后进行交叉核对，若有分歧需协商判定。评价条目分别是：(1)随机序列的产生；(2)分配隐藏；(3)对研究者和受试者盲法实施；(4)对结局指标评价盲法实施；(5)结果数据完整性；(6)选择性报告研究结果；(7)其他偏倚来源。对以上几项条目进行“high”,“low”,“unclear”的评价。

1.7 数据分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)表示，连续型变量采用均数差(mean difference,MD)表示，区间估计均采用95%置信区间(confidence interval,CI)，以P<0.05为差异有统计学意义。采用Q统计量和I2值判断纳入研究的异质性，当P>0.1且I2<50%时，认为无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，反之表示存在统计学异质性，需要核对录入数据，无误时再根据可能出现的异质性因素进行亚组分析或敏感性分析以消除异质性。若仍存在统计学异质性，但存在临床同质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。如异质性过大或临床认为不宜合并，采用描述性分析。当合并结局指标的文献数量>10篇时，可采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程 按检索策略共检索到231篇中文文献，0篇英文文献，将各数据库题录导入NoteExpress 3.0文献管理软件，查重后排除114篇文献，通过阅读题目及摘要排除与本研究无关文献22篇，根据纳入排除标准阅读全文后，排除77篇文献，最终纳入18篇文献[5-22]。文献筛选流程图及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 纳入的18篇中文文献[5-22]，共1 407例CVA患儿。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基础情况

2.3 纳入研究偏倚风险评估结果 见图2。

图2 纳入研究偏倚风险图

2.4 文献评价

2.4.1 文献质量评价 采用改良版Jadad评分表，均为低质量文献。纳入的18篇RCT研究中，有6篇

文献[8-9,12,15,20,22]采用随机数字表法，1篇文献[11]采用抽签法，其余11篇文献均未交代具体随机方法。所有纳入的研究中1篇文献[10]采用单盲法，1篇文献[15]统计数据采用盲法，其余16篇文献均未采用随机化隐藏和盲法，18篇RCT研究中均未交代撤出和退出。

2.4.2 标准评价 纳入标准：所纳入的18篇文献中有14篇具有明确的西医诊断标准，5篇文献[5,11,13,17,20]采用2008年版的儿童支气管哮喘诊断与防治指南，1篇文献[15]采用2016年版的儿童支气管哮喘诊断与防治指南，1篇文献[22]采用2003年版的儿童支气管哮喘防治常规，4篇文献[6,9,14,16]采用2013年版的儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南，1篇文献[18]采用2009年版咳嗽诊断与治疗指南，1篇文献[21]采用沈晓明主编的第七版《儿科学》，1篇文献[19]采用2002年版薛辛东主编的《儿科学》，剩余4篇未明确阐述西医诊断标准来源。疗效评定标准：所纳入的18篇文献中有3篇文献[6,17,21]采用2002年版中药新药临床指导原则，3篇文献[14,15,20]采用1994年版中医病证诊断疗效标准，8篇文献[5,7,9-12,16,19]采用了自拟的疗效评价标准，1篇文献[13]采用2008年版儿童支气管哮喘防治指南中ACT评分。

2.4.3 基线可比性 纳入的18篇文献中，其中12篇文献[5,6,9,11-18,22]提出患儿性别、年龄、病程基线一致，具有可比文献，5篇文献[7,8,10,19,20]描述患儿性别、年龄基线一致，具有可比性，1篇文献[21]未明确描述。

2.4.4 干预措施 纳入的18篇文献中14篇文献[5-7,10,12-16,18-22]试验组均为西药治疗联合中药穴位贴敷干预，对照组为西药治疗；4篇文献[8- 9,11,17]试验组为中医辨证治疗联合中药穴位贴敷干预，治疗组为中医辨证治疗。从纳入文献来看，临床同质性较高，但尚需进行统计学异质性检验。

2.4.5 不良反应、安全性评价和远期疗效的报道 所纳入的18篇文献中，仅有2篇文献[7,15]报告了贴敷后出现的不良反应及发生率,不良反应主要表现为皮肤瘙痒、烧灼感、小水泡、局部消毒后症状缓解。在远期疗效的观察方面，5篇文献[11,14-17]进行了随访，5篇文献[9,11,13,14,18]专门评价了随访的复发率或复发次数。

2.5 Meta分析结果

2.5.1 总有效率 所纳入的18篇文献中有14篇文献[5-9,11,12,14-17,19-21]报告了穴位贴敷治疗儿童CVA的总有效率，共1 052例患儿。对14篇文献总有效率指标进行异质性分析，各研究间具有较好的同质性(P=0.84,I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示治疗后试验组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.81，95%CI(2.62,5.54)，Z=6.98，P<0.000 01]。见图3。

图3 穴位贴敷治疗CVA总有效率的Meta分析森林图

2.5.2 肺功能指标及ACT评分 所纳入的18篇文献中有2篇文献[6,13]报告了研究对象的肺功能及ACT评分，共215例患儿。2篇文献中3项肺功能指标及ACT评分均具有较好的同质性，均采用固定效应模型分析，结果显示治疗后试验组FEV1%、FEV1/FVC、PEF值、ACT评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2、图4～7。

图4 穴位贴敷治疗CVA对FEV1%影响的Meta分析森林图

表2 穴位贴敷治疗CVA对肺功能指标及ACT评分影响的Meta分析结果

2.5.3 免疫球蛋白指标 所纳入的18篇文献中有3篇文献[6,9,16]报告了IgM、IgG，4篇文献[6,9,12,16]报告了IgE,2篇文献[6,16]报告了IgA。4项免疫球蛋白指标均无统计学的异质性，均采用固定效应模型分析，结果显示疗后治疗组的IgM、IgG、IgA均明显高于对照组，IgE低于对照组，差异均有统计学意义。见表3、图8～11。

图5 穴位贴敷治疗CVA对FEV1/FVC影响的Meta分析森林图

图6 穴位贴敷治疗CVA对PEF值影响的Meta分析森林图

图7 穴位贴敷治疗CVA对ACT评分影响的Meta分析森林图

表3 穴位贴敷治疗CVA对免疫球蛋白影响的Meta分析结果

图8 穴位贴敷治疗CVA对IgM影响的Meta分析森林图

图9 穴位贴敷治疗CVA对IgG影响的Meta分析森林图

图10 穴位贴敷治疗CVA对IgA影响的Meta分析森林图

图11 穴位贴敷治疗CVA对IgE影响的Meta分析森林图

2.5.4 远期疗效 所纳入的18篇文献中，有3篇文献[11,18,22]报告了随访期间的复发率，3篇文献[9,17,18]报告了复发咳嗽消失时间。两项远期疗效指标均具有同质性，均采用固定效应模型分析，结果显示随访期间治疗组复发率及复发咳嗽消失时间均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、图12～13。

表4 穴位贴敷治疗CVA的远期疗效Meta分析结果

图12 穴位贴敷治疗CVA复发率的Meta分析森林图

图13 穴位贴敷治疗CVA复发咳嗽消失时间的Meta分析森林图

2.5.5 偏倚分析 通过对穴位贴敷疗法治疗儿童CVA的有效率做漏斗图，发现所纳入的研究的点均位于95%可信区间内，集中分布图形的中部，左右分布基本对称，发表偏倚可能性较低，见图14。

图14 穴位贴敷治疗CVA总有效率的Meta分析漏斗图

3 讨论

慢性咳嗽是儿科的常见病及多发病，在我国儿童慢性咳嗽病因调查中，CVA居首位约占41.95%[23]。近些年受环境影响CVA发病率呈上升趋势[24]，未经治疗的CVA患者约30%可转化为典型哮喘[25]。目前，儿童CVA的临床治疗多推荐使用吸入性糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂或两者合用，疗程至少8周[26]。长期规范治疗CVA具有一定疗效，但长期药物治疗存在一定的副作用，且费用高，患儿依从性相对较差，突然停药不利于CVA治疗[27]。中医将CVA归为“风咳”“哮咳”，治疗方案采用辨证论治原则，内外兼治[28]。《理瀹骈文》曾言：“外治之理即内治之理，……虽治于外，无殊治在内也。”外治法与内治法可互为补充，相互协调。关于CVA的外治疗法中穴位贴敷由来已久，可直接作用于人体的特定穴位，其综合药物、腧穴、经络等多重效应将药效直达病所。经皮给药避免了胃肠道消化液及肝脏首过效应，同时也规避了“峰谷现象”，此外皮肤组织结构中的间层具有储存能力，可使药物进入人体组织的血液浓度曲线平缓而持久[29-30]。小儿肌肤娇嫩，细胞外液含量较多，年龄越小，肌肤对药物的渗透性越好，效果愈明显。王烈认为CVA病因病机与哮喘相似，皆因外邪触动伏痰所致[31]。小儿脏腑娇嫩，形气未充，肺脾肾三脏常不足，水液代谢输布障碍，津液停聚生痰内伏，外邪引动伏痰，气因痰阻，痰随气升，相互搏结影响肺的宣降，久咳不已。清代《张氏医通》提到应用白芥子捣烂外敷治疗宿痰冷哮。综合分析所纳入文献中穴位贴敷的基础药物多选用白芥子、细辛、甘遂、延胡索等辛温发散之药。白芥子性辛温，归肺胃经，具有温肺化痰的作用，相关研究表明白芥子在贴敷剂中药效可迅速渗透肌肤，稳定释放[32]。细辛性辛温，归心、肺、肾经，具有温肺化饮等功效，细辛挥发油可抑制炎症介质的释放，降低组胺含量，对抗组胺或前列腺素E引起的毛细血管通透性增加[33]。甘遂性苦寒，归肺肾脾经，具有泻水逐饮的功效。延胡索味辛苦，性温，归肝、胃经，具有理气，止痛，活血，散瘀之功。四药合用具有豁痰利气，温肺止咳之效。穴位贴敷位置多选取肺腧穴，定喘穴，脾虚，肾虚等，背部腧穴与交感神经关系密切，刺激腧穴可以兴奋交感神经，降低迷走神经的紧张度，具有解痉止咳的作用[34-35]。此外贴敷位置还可根据患儿具体情况进行加减。

在Meta分析的结果中，穴位贴敷联合中药或西药治疗CVA患儿总有效率优于单独应用中药或西药。在肺功能及ACT评分方面，治疗后试验组FEV1、FEV1/FVC、PEF值、ACT评分均优于对照组，说明穴位贴敷疗法具有改善CVA患儿肺通气功能作用，且可以提高患儿生活质量。在远期疗效方面，随访期间治疗组的复发率和复发咳嗽消失时间明显低于对照组，说明穴位贴敷疗法在治疗CVA患儿远期疗效具有一定的优势可明显降低复发率，缩短复发病程。Meta分析结果表明治疗后试验组IgM、IgG、IgA，明显高于对照组，IgE值明显低于对照组，说明穴位贴敷疗法具有调节CVA患儿免疫功能，提高机体免疫力的作用。张晓燕等[36]认为CVA患儿多伴有不同程度的免疫功能低下，易反复发作。中药穴位贴敷在治疗小儿呼吸系统疾病主要也是通过调节免疫细胞、免疫球蛋白、细胞因子及神经-内分泌系统发挥作用[3]。

本研究存在不足及展望。通过本研究发现：目前关于穴位贴敷治疗儿童CVA的文献存在如下问题：(1)研究证据强度较低，部分文献未具体说明随机方法，多中心研究及盲法使用欠缺，且研究样本量较少，未具体阐明样本量的估算依据可能存在选择性偏倚。(2)干预措施，疗程，穴位贴敷具体药物等不完全一致，且研究结果的评判标准也不尽相同，可能对文献的整体评价造成一定的偏倚。(3)大部分文献未详细记录穴位贴敷的不良反应，部分文献虽进行了随访，但未评估复发率。针对以上存在问题进行如下展望：(1)今后应当加强实施多中心、大样本的RCT研究，并合理增加盲法的使用，严格评估样本量；(2)今后在临床试验中纳入对象采用认可度高的诊断标准，规范疗效判定标准，统一穴位贴敷的药物组成、贴敷穴位、疗程；(3)应当更加详细地记录试验过程中穴位贴敷所引起的不良反应及处理方法，并对其发生原因进行分析，在随访过程中严格计算复发率，评估穴位贴敷不良反应发生率及远期疗效。

综上所述，基于目前证据穴位贴敷联合西药或中药治疗儿童CVA总有效率优于单独使用中药或西药，可改善肺通气功能，调节机体免疫状态，具有较好的远期疗效。但纳入研究证据等级不高，未来仍需进一步开展大样本，多中心RCT试验证实本结论。