肝脏上皮样血管内皮细胞瘤三例影像学特征

姚辉富，姚卫宏

（聊城市妇幼保健院 放射科，山东 聊城 252000）

肝脏上皮样血管内皮细胞瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）是一种起源于血管内皮细胞的罕见肿瘤，组织学行为介于良性血管瘤与血管肉瘤之间，临床表现缺乏特异性，特征性影像学表现之间存在交叉，极易被误诊。笔者工作中遇见3例HEHE，均经病理最后确诊，现报道如下。

1 临床资料

病例1，患者男性，36岁，2016年7月17日在聊城市妇幼保健院单位体检时行腹部超声检查，发现肝脏多发占位，进一步CT检查提示肝内多发大小不等低密度影，平扫边界显示不清，较大者位于肝VII段包膜下，大小约2.7 cm×3.0 cm×3.3 cm，平均CT值29 Hu。MRI表现肝内多发稍长T1及稍长T2信号占位，同反相位信号未见差异，DWI序列为高信号，但较脾脏信号略低（图1A）。动态增强扫描动脉期小病灶明显强化，以均匀强化为主，较大病灶呈不均匀斑片状强化，外周强化明显，门静脉期及静脉期进一步强化，中央区部分未见强化，内见多发点状及细网格状高信号影，肝门区及腹膜后未见肿大淋巴结（图1B）。肝内外胆管未见扩张，门静脉及属支不宽，内未见栓子。影像诊断“转移瘤”不除外。胸部CT及电子肠镜检查未见异常，肿瘤标志物检查为阴性。于省级医院行肝脏结节穿刺活检，病理结果报告考虑局灶性结节状增生，但不能除外慢性肝炎及肝硬化，医院建议随访，遵医嘱每年超声随访观察一次。患者平素无明显肝区不适，无明显腹胀、腹痛等不适，无明显黄疸、皮肤瘙痒及大小便性状异常。

2020 年3 月随访中发现肝内多发占位较前明显增多增大，患者无新发不适主诉，行肝脏超声造影检查提示肝内多发低回声，边界欠清，形态欠规则，超声造影后上述占位动脉早期呈不均匀轻度增强，动脉晚期开始消退，呈低增强表现，门脉期及延迟期仍保持低增强表现，考虑肿瘤性病变，炎性病变不除外。再次在我院行CT及MRI检查，肝脏病灶较前明显增多增大，以肝右叶包膜下区为显著，肝VII段病灶大小约4.2 cm×5.6 cm×7.9 cm，体积为首检时的7 倍。遂再次行肝穿刺活检并申请上海东方肝胆外科医院会诊。病理诊断：左肝外侧叶、内侧叶及右肝前叶肿物，符合上皮样血管内皮细胞瘤，肿瘤呈多结节分布，切缘不干净，邻近肝包膜及离断面。免疫组化：Vimentin（+）、CD34（+）、CD31（+）、AE1/AE3（-）、Desmim（-）、CK7（-）、CK19（-）、CEA（-）、CDX-2（-）、Ki-67（index、15%）、F8（-）、SMA（+）、S-100（-）、CD117（-）、Bcl-2（+）、AFP（-）、ERG（+）、GPC-3（-）、Kli-1（+）。患者最后临床诊断HEHE，并对部分病灶进行手术切除治疗，1年后随访肝内病灶未见明显变化，其他部位未见转移征象。

病例2，患者男性，32岁，2017年3月肝区隐痛不适7 d就诊，无恶心、呕吐及腹泻症状，既往体健，无结核等传染病病史。实验室检查肝、肾功能均未见异常，AFP为2.7 ng/mL，CEA为1.27 ng/mL。CT平扫肝内见多发小囊状低密度灶，以右叶为主且相互聚集，磁共振（图1C～D）肝右叶多发结节状稍长T2 信号灶，边缘清晰，大小不等，以肝右叶包膜下为主，中央区为更长T2 信号（图1C），DWI为高信号，Gd-DTPA对比剂增强后动脉期多发点状强化（图1D），静脉期强化范围扩大，周围呈环状强化，延迟期强化环更明显。肝脏包膜下3枚病灶穿刺活检，免疫组化：F8-R-Ag（+）、CD31（+）、CD34（+）（图1E）、CK（+）、HMB45（-）、Ki-67（+2%）、Vimentin（+），最终诊断HEHE。HE染色显示纤维结缔组织异常增生并伴有血管样结构，上皮样细胞呈梭形排列，伴有黏液性基质，肿瘤细胞已经破坏肝实质（图1F）。

图1 病例1影像（A～B）及病例2影像和术后病理（C～F）图

病例3，患者女性，49岁，2018年8月腹痛、腹胀1个月余来院就诊，体检无殊。WBC 8.9×109/L，ESR加快。乙肝表面抗原、AFP、CEA均为阴性，CA199为34.6 U/mL，神经特异性烯醇化酶升高。CT平扫肝内多发结节状稍低密度灶，密度较均匀，无钙化，较大者约1.2 cm×1.4 cm，多位于包膜下区域，增强后动脉期病灶呈多发环状轻度强化，静脉期及延迟期持续中度强化，腹膜后未及肿大淋巴结。该患者误诊为转移瘤，后经穿刺活检证实为HEHE。

3例患者HEHE病灶的分布、大小及分型见表1。

表1 3例患者病灶分布及分型

2 讨论

HEHE是成人罕见恶性血管性肿瘤，具有低强度侵袭性，常见于30～40岁女性，临床表现缺乏特异性，预后差别也较大。在一项434例HEHE文献综述分析中，83%患者肝内病灶为多发，37%发生在肝脏以外，肺、腹膜、脑、乳腺和肾上腺是最常见部位[1]。Makhlouf等[2]报道137例HEHE中25%的患者没有任何临床症状，本组病例1在体检时发现。HEHE起源于肝脏内皮细胞，由嗜酸性细胞、树突状细胞和炎细胞组成，分布在黏液或纤维基质上，可以通过免疫组化凝血因子VIII相关抗原来识别，CD34对血管上皮细胞肿瘤具有较高的特异性和敏感性[3]，而AFP和CEA常为阴性。

HEHE分类中多发结节型占80%，大小不等，常位于肝右叶外周区，包膜下占60%[4]，单发病变仅占13%～18%[1]，弥漫型多由结节型进展融合而成，浸润邻近肝小叶，本组病例1、2为弥漫型，病例3为结节型。3例中病灶与正常肝实质相比，超声表现为结节样低回声，CT平扫时为圆形或类圆形低密度影，部分中央区域密度更低，由坏死的黏液及致密纤维基质构成，周围肿瘤细胞增生浸润，MRI呈稍长T1稍长T2信号。在T2WI序列上病例1中较大病灶中心呈稍低信号，可能是肿瘤浸润破坏邻近小血管引起出血、栓塞后形成钙化及坏死，导致含铁血黄素沉积引起的顺磁效应，周围主要为微血管密度较高的上皮样细胞、树突状细胞及小血管腔，呈稍长T2信号[5]。直径小于0.5 cm的病灶T2WI信号均匀，呈稍高信号，推测瘤体内主要为致密排列增生的肿瘤细胞，黏液样基质及坏死较少[6]。DWI对HEHE敏感性高，病灶实质扩散受限呈高或稍高信号，Okano等[7]和Paolantonio等[8]均认为ADC（表观弥散系数）图上中心信号较外周信号高，而DWI周围高信号考虑与T2的穿透效应有关，因此推荐ADC map图作为疑似HEHE患者的常规序列用于鉴别诊断，病例3长径大于2.5 cm的病灶DWI（b值=800 s/mm2）中央区信号强度均较周围低，表现为“黑色靶征”，与文献描述一致[9]。有报道病灶长径在4～5 cm最能反映HEHE的基本病理特征，中央出血坏死、透明或黏液样变性、纤维化，周围为分布较为密集的上皮样肿瘤细胞，能够解释ADC图的内高外低信号特征，本组3例8个范围内肿瘤病灶周边富细胞区呈巢索状生长，微血管密度大，胞质丰富，扩散运动小，ADC值低，中央少细胞区为原始血管成熟度更高的玻璃样、黏液样变性及坏死组织，ADC值相对升高。“包膜回缩”被认为是HEHE的重要特征之一，病理基础是肿瘤内大量纤维组织间质的收缩和周围未被浸润肝实质代偿性肥大所致[10]，本组中有2个病灶出现“包膜回缩”，其长径均大于2.5 cm，肝VII段包膜下病灶最大，肿瘤的纤维基质产生收缩反应牵拉临近包膜引起局部凹陷，回缩最明显。此征象亦可与肝癌的占位效应相鉴别，但与胆管细胞癌或转移瘤引起的“包膜回缩”鉴别还需结合其他征象。

动态增强扫描对肿瘤血供特点具有较高的诊断价值，尤其是血管性肿瘤。A型：动脉期周围结节样强化，门静脉期和静脉期进行性向心性强化；B型：动脉期边缘强化，门静脉期和静脉期对比剂出现洗脱；C型：边缘轻度强化，动脉期中央有轻中度强化（“反向靶征”），门静脉期和静脉期对比剂有/无洗脱。本组6个小病灶（D≤0.2 cm）门静脉期都是均匀强化，未出现对比剂洗脱征象，归属于A型，Zhou等[11]对15例HEHE的MRI强化特征分析后认为对比剂逐渐渗透进入肿瘤内部纤维组织并持续向中央扩展，也符合A型的特征表现，其中慢进慢出型占33%，快进慢出型占67%。李珊珊等[12]认为CT、MRI动态增强扫描呈延迟强化是HEHE的较为典型的影像学表现，少数为动脉期周边呈显著强化，静脉期及延迟期对比剂不消退，呈现由边缘向中央递进强化，认为HEHE以A型强化方式为主，不支持B型特征。A、B两型的共同特征是肿瘤外周灌注充分而中央不足，可能是一种模式的不同阶段，与Klinger等[4]研究结果存在差异，可能与种族不同或与HEHE存在不同的亚型有关，本组3例患者中均未发现B型。随着病灶增长、范围扩大，强化方式有所不同，3个较大病灶长径（≥2.5 cm）为周边延迟强化，对比剂流入中心丰富的纤维硬化基质并浓聚，形成细点状及网格状强化，与病理中肿瘤内含有黏液样胶原纤维基质相对应[13-14]，属于C型。有文献报道HEHE增强方式与病灶的大小有关，A、B、C三型强化方式分别占22.2%、22.2%、33.3%[15]，本组病例发现小病灶多呈环形或均匀强化，大病灶多呈渐进性充填式强化。中央区因有大量黏液、透明质酸和肿瘤纤维基质而动脉期不强化或强化不明显，坏死区不能摄取对比剂呈低信号。肿瘤部分由上皮细胞和树突状细胞组成，呈不规则梭形，较大的细胞包浆含有红细胞管型，类似于印戒状结构[16]，动脉期呈轻度强化，门静脉期及延迟期持续性强化，无廓清表现。周围肿瘤细胞沿着肝窦和中央静脉、门静脉等血管间隙生长，基质丰富[17]，与正常肝组织之间形成一圈乏血供区域，增强后呈不强化或低强化带。基于组织学特点，病灶中央及边缘增强后呈低信号，其间夹杂环状高信号强化带，呈典型“晕征”表现。HEHE的另一个重要表现是2006年Alomari等首次发现的“棒棒糖征”[18]，肝静脉或门静脉增强变细且截断于外周强化明显中心坏死的病灶边缘，在肝脏大多数良恶性肿瘤中很少见此征象，常被认为是特征性表现。本组1 例患者多发病灶中可见典型的“棒棒糖”征象，静脉期及延迟期周缘对比剂持续蓄积，逐渐向中央区扩展递进，与肝门侧肝静脉相连并使肝静脉阻塞，提示肿瘤细胞引起肝窦或静脉系统受浸润。肺、腹腔淋巴结、肠系膜及大网膜是最常见的转移部位，3例患者均未发现转移灶及腹水。

HEHE术前确诊率不高，需要与肝转移瘤、胆管细胞癌、肝血管肉瘤及海绵状血管瘤鉴别，肝转移瘤强化方式多样，与HEHE最易混淆，本组2例最初误诊为转移瘤，因此密切结合原发恶性肿瘤史显得尤为重要。胆管细胞癌引起胆管壁增厚，相应胆管腔扩张，CA199常升高。肝海绵状血管瘤有典型的渐进性向心性强化特征，延迟期呈均匀强化。肝血管肉瘤是高度恶性血管性肿瘤，动脉期不均匀斑片状强化，门静脉期及延迟期边缘对比剂进一步强化，一般不出现消退，不出现“包膜回缩”或“棒棒糖征”。

目前，HEHE手术治疗被认为是最佳方案，较肝脏其他恶性肿瘤疗效好[19]，病例1由于病灶多发，且部分相互融合，具有一定的侵袭性，术中只对部分病灶进行切除并夹闭供血动脉，考虑到患者一般情况良好，靶向药物缺失及放化疗后反应的不确定性等诸多因素，术后未做任何干预措施，仅定期随访观察。美国对110例成人HEHE的调查随访中[20]，5年生存率为67%，复发率为11%，本组病例还在进一步随访观察中。