丹参滴丸对糖尿病合并高血压患者心电图和左心室Cx43重构的影响

任国栋

(伊川县中医院内一科，河南 伊川 471300)

近年来，糖尿病已经成为我国公众健康的主要威胁。有报道[1]称，我国成人糖尿病患病率已高达5.5%，居世界第2位。到目前为止，糖尿病的病死率仍很高，其中80%死于心脑血管疾病[2]。与糖尿病相关的疾病均与血管病变相关，包括大血管病变和微血管病变等[3]。高血压会加重糖尿病各种并发症尤其是心血管疾病的进展，两者相互作用形成恶性循环。高血压是最常见的心血管疾病，其发病率呈现逐年增高趋势。据中华医学会的调查结果[4]显示，我国40%糖尿病患者同时合并高血压。丹参滴丸是根据传统复方丹参片制成的中药滴剂，具有减少血小板聚集、抑制细胞表面的黏附分子等多种药理作用[6-8]。国内研究[9-10]证实，丹参滴丸具有改善血管平滑肌细胞，扩张心肌冠状动脉、增加心脏血流量，加强心肌收缩功能等多种作用。因此，丹参滴丸在临床上广泛应用于冠心病、心绞痛等多种疾病的治疗，并已取得了明显疗效[11-12]。但是丹参滴丸在临床上的应用具有很强的局限性，对合并糖尿病、高血压等患者的心功能作用尚不清楚。因此，本研究探究了丹参滴丸对糖尿病合并高血压患者心脏功能的影响，探究其心电图、左心室Cx43等的差异性，为丹参滴丸的进一步应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取52例糖尿病合并高血压且择期进行心脏手术的患者作为研究对象，随机数字表法分为对照组和观察组，各26例。在手术前3个月开始给药，对照组仅采用常规方法治疗糖尿病和高血压，观察组在常规方法的基础上服用复方丹参滴丸治疗。纳入标准：①所有患者的血压均高于我国高血压防治指南制定的高血压标准(140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，且空腹血糖高于中国糖尿病防治指南中规定的糖尿病标准[13]。②本研究获医院医学伦理委员会批准，所有患者均已经知情并签署同意书。排除标准：①无法耐受手术治疗者。②存在严重肝肾功能不全者。③存在凝血功能障碍或免疫系统疾病者。④存在恶性肿瘤者。2组年龄、体质量指数、性别、住院时间和高血压分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 给药方法 对照组患者仅采用饮食控制、口服降糖、降压药治疗糖尿病和高血压，观察组患者在常规治疗基础上服用复方丹参滴丸(天士力医药集团股份有限公司，国药准字Z10950111，规格：27 mg×180粒)，每次27 mg，每日3次，4周为1个疗程。

1.2.2 观察指标 ①血压变化：在服药前、服药后第1、2、3个月分别测定患者的血压情况。检测方法：患者采用坐位姿势，静息15 min后，由医护人员采用专用标准水银台式血压计测定患者右上肢血压。每隔10 min测定一次，共测定三次，取平均值。②空腹血糖变化：在服药前、服药后第1、2、3个月，采集患者的空腹静脉血3 mL，采用Verio血糖监测仪(美国LifeScan公司)测定患者的空腹血糖情况。③心电图变化：在服药前、服药后第1、2、3个月，由专业医护人员采用专用MAC1200型心电图仪(美国Marquette公司)对患者的心电图进行检查，患者均采用卧躺位。心电图测定后，参照《临床心电图学》[14]对结果进行评价，统计出现心律失常、心肌肥厚、心肌缺血等异常情况。每次检测进行三次，每次间隔10 min，以出现两次及以上结果为准。④左心室Cx43重构情况[15]：患者进行心脏手术过程中，取50 mg左心室心肌组织标本。将上述标本置于研钵中，采用液氮冷冻并研磨，研磨过程中加入0.5 mL裂解缓冲液。研磨完成后，采用低温离心机于4 ℃、10 000 r·min-1离心20 min。采用蛋白免疫印迹法(western blot法)检测上清液中Cx43、p-Cx43蛋白表达水平：首先将上清液进行SDS-PAGE电泳，然后转膜。转膜成功后采用TBST液清洗印迹膜后，将膜采用5%脱脂奶粉进行封闭，封闭时长2 h。封闭完成后，将膜放入杂交盒中，加入兔抗人Cx43、p-Cx43 S368一抗，4 ℃摇床过夜孵育。然后将膜放入二抗中，室温摇床孵育45 min。最后以GAPDH为内参，采用增强化学发光法显色后成像。最后采用凝胶成像分析系统分析各蛋白的相对表达量。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后收缩压和舒张压比较 随着治疗时间的延长，2组收缩压和舒张压均逐渐下降，在治疗前和治疗1个月时，2组患者的收缩压和舒张压比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗2个月和治疗3个月时，观察组收缩压和舒张压均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后收缩压和舒张压比较

2.2 2组患者治疗前后空腹血糖比较 随着治疗时间的推移，2组患者的空腹血糖水平均逐渐下降。在治疗前和治疗1个月时，2组患者空腹血糖水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2个月和3个月时，观察组空腹血糖水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后空腹血糖比较

2.3 2组患者心电图变化比较 治疗前2组患者的心电图异常检出率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。随着治疗进程延长，2组患者心电图异常检出率逐渐下降。当治疗1、2和3个月时，2组患者心电图异常检出率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者心电图异常检出率比较(n=26，%)

2.4 2组左心室Cx43表达情况比较 观察组Cx43、p-Cx43相对表达量均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5，图1。

图1 2组患者左心室Cx43表达情况

表5 2组患者左心室Cx43表达情况比较

3 讨论

丹参滴丸是根据传统的复方丹参片处方，提取其中中药(丹参、三七、冰片等)的有效成分，如丹参素、丹酚酸B、三七总皂苷等而制成的中药滴剂[16]。丹参滴丸具有溶解快、颗粒分散、吸收快等特点。丹参滴丸中的丹参素具有减少血小板聚集、抑制细胞表面的黏附分子等药理作用[8]。丹参滴丸在临床上广泛应用于冠心病、心绞痛等多种疾病的治疗，并已取得了明显疗效[17]。缝隙连接是由相邻细胞膜上2个连接子组成的一种细胞连接形式，其中的蛋白成分称为连接蛋白[18]。有研究[15]表明，缝隙连接蛋白Cx的重构与心律失常间具有相关性。Cx43在Cx家族中分布广泛，糖尿病合并高血压患者各项大血管病变和微血管病变等疾病中均可见Cx43的减少和排列紊乱。本研究表明，随着治疗时间的延长，对照组和观察组的收缩压、舒张压和空腹血糖水平均逐渐下降，且心电图异常检出率下降。手术时，对照组Cx43、p-Cx43的相对表达量分别为0.39和0.28，观察组Cx43、p-Cx43的相对表达量分别为0.47和0.36，均高于对照组。丹参滴丸能够降低糖尿病合并高血压患者的空腹血糖、收缩压、舒张压，改善患者的心电图异常率，显著提高左心室Cx43和P-Cx43的相对表达量，说明丹参滴丸可能是通过改善缝隙连接蛋白Cx43的重构，从而改善糖尿病合并高血压患者的病情。

心肌细胞之间通过闰盘互相连接，闰盘中的缝管连接(主要成分为Cx43蛋白)和黏附蛋白分别负责电及机械的连接，其中缝管连接在心脏功能中起重要作用。Cx43蛋白的表达是心脏正常电活动和心肌细胞产生电机械收缩的物质基础。结合实验说明在心肌组织中丹参滴丸可能通过多种途径和机制干预诱导受试者心肌细胞的成活和重构，提示活血化瘀中药是治疗高血压心肌肥厚的理想途径。现代药理研究[10]发现，丹参滴丸能阻滞钙通道，在不增加心室做功及心肌耗氧的前提下，扩张冠状动脉，增加冠脉血流，降低血管阻力，促进侧支循环形成，改善心肌微循环，缓解心肌缺血。本研究表明，丹参滴丸可能是通过上调Cx-43蛋白表达，调控心肌微环境来实现以上作用的，从而干预高血压性心肌肥厚的心室重构过程。总之，丹参滴丸能够显著增强左心室Cx43和p-Cx43的相对表达量，表明丹参滴丸的治疗机制可能是通过改善缝隙连接蛋白Cx43的重构而实现的。