基于倾向值匹配的温针灸对类风湿关节炎疗效和炎症因子的影响*

黄云慧， 李 坤， 牛慧芳， 郭 飞， 冯艳广， 魏 琴△

(1.新乡市第一人民医院风湿免疫科，河南 新乡 453001；2.新乡医学院，河南 新乡 453003；3.新乡医学院第二附属医院，河南 新乡 453002)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性关节滑膜病变，逐渐导致关节破坏和组织损伤为特征的全身性自身免疫性疾病，多表现为对称性关节炎、肿胀、疼痛和畸形[1]。因其复发率、致残率高，给患者带来严重的心理和生理负担，现临床研究的焦点多集中在如何改善患者症状以及延缓疾病进展。对RA的治疗多单独或联合使用非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂、针灸等方案，但现在缺少大样本的随机对照试验对上述治疗方案的安全性和有效性进行验证。因此本研究回顾性收集相关资料，并采用倾向性匹配法对收集的数据进行匹配，在消除诸多协变量对结果的影响后，探讨真实世界温针灸对类风湿关节炎的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料 本研究数据来自2016年8月—2019年12月新乡市第一人民医院HIS系统，研究对象为住院治疗和定期随访治疗的RA患者，按照治疗方法分为对照组(采用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合氨甲蝶呤注射液治疗)和观察组(在对照组基础上联合温针灸治疗)。本研究回顾性收集符合纳入标准的患者400例，采用倾向值匹配方法，对观察组和对照组进行1∶1匹配，70%的病例匹配成功，观察组和对照组，各140例，分析患者人口学信息、治疗方案(物理治疗和药物治疗)、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、血管内皮生长因子(VEGF)和白细胞介素1β(IL-1β)等项目。诊断标准：西医诊断标准为2010年美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病学会(EULAR)联合提出的RA诊断标准[2]；中医诊断标准《中药新药临床研究指导原则(试行)》中痹症的诊断标准[3]。纳入标准：①诊断符合上述标准。②男女均可，年龄20～60岁，关节疾病活动指数28(DAS28)>3.2分。③意识清醒，能配合完成相应指标评价工作。④对治疗过程知情且签署知情同意书者。排除标准：①不符合纳入标准者。②关节严重畸形，功能Ⅳ期者。③特殊人群，如哺乳期或妊娠期妇女。④伴发其他严重疾病者，如心脑血管、肝肾损害或肺动脉高压者。⑤合并其他风湿免疫疾病者。⑥近3个月内曾使用过生物制剂者，如益赛普等。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组：注射用氨甲蝶呤(广东岭南制药有限公司，国药准字H20074246，规格：5 mg)起始剂量为每周7.5 mg，根据病情逐渐增至每周12.5 mg，每周1次。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白[三生国健药业(上海)股份有限公司，国药准字S20050058，规格：25 mg]。观察组：在对照组基础上配合温针灸疗法治疗，主穴取阴陵泉、三阴交、足三里、曲池、关元、肾俞和血海[4]。根据关节病变部位局部取穴或循经取穴，肩关节取天宗、 肩贞、 阿是穴；肘关节取尺泽、曲泽、手三里、阿是穴；腕关节取阳池、阳谷、阳溪、外关、阿是穴；指关节取八邪、阿是穴；髋关节取环跳、秩边、阿是穴；膝关节取阳陵泉、膝阳关、内膝眼、曲泉、阿是穴；踝关节取解溪、太溪、丘墟、阿是穴；颞颌关节取下关[5]。取穴后须局部消毒，并取30～50 mm毫针进针，行捻转提插手法，进针时须避开毛孔、血管，留针30 min。神阙、气海、关元、足三里、曲池及其他疼痛部位邻近穴位采用温针疗法[5]，将长2 cm的艾条段插入针柄上，点燃艾条进行施灸，并以患者感觉温热为宜，每次灸3壮，每日1次，共治疗20 d。

检验指标：ESR、CRP、RF、VEGF、IL-1β等指标的检测工作均由新乡医学院第一人民医院完成。ESR采用天津亚坤电子科技公司的红细胞沉降仪进行检测；CRP和RF利用全自动生化分析仪(南京颐兰贝生物科技有限责任公司，型号：ES-380)，并采用免疫比浊法进行检测，其中CRP测定试剂盒(货号：H730043)和RF测定试剂盒(货号：H730047)均购于骏实生物科技有限公司；VEGF、IL-1β采用生物素双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清中的含量，VEGF ELISA试剂盒购自武汉博士德科技有限公司(货号：EK0539)，IL-1β ELISA试剂盒购自Elabscience(货号：E-EL-H0149c)，检测方法严格按照说明书执行，并采用赛默飞VarioskanLUX酶标仪于450 nm处进行样品吸光度检测，VEGF检测浓度不低于30 ng·L-1，IL-1β检测浓度不低于24 ng·L-1。

2 结果

2.1 倾向值匹配前各变量情况分析 收集符合纳入研究标准患者共400例，分析结果显示，2组患者年龄、病程和性别等人口学资料比较，差异有统计学意义(P<0.05)。虽2组压痛指数等结果无显著差异，但因2组患者年龄等协变量存在差异，因此治疗后所得统计结果不可靠。见表1。

表1 倾向值匹配前各变量情况分析

2.2 倾向值匹配后各变量情况及治疗效果 70%的病例匹配成功，观察组和对照组，各140例，且倾向值匹配后2组的年龄等变量均衡(P>0.05)，具有可比性；对匹配后的数据进行统计分析，结果显示，治疗后观察组压痛指数、肿胀指数、ESR、DAS28、CRP、RF、VEGF、IL-1β均较对照组明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。倾向值匹配后观察组各指标较治疗前均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)；倾向值匹配后对照组除压痛指数外，其他各指标较治疗前均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 倾向值匹配后各协变量及治疗效果分析

表3 2组患者不良反应比较[n=140,n(%)]

3 讨论

RA是一种自身免疫性疾病，病因尚不完全清楚，西医多采用对症治疗，临床以非甾体抗炎药、免疫抑制剂和生物制剂为主。而RA属中医“痹症”范畴，中医理论认为该病是由风、寒、湿、热等外邪侵袭人体，闭阻经络，气血运行不畅所致[5]，多表现为正气不足、关节畸形、肝肾亏虚、肌肉、筋骨和关节酸痛等，故又称“顽痹”“尪痹”。中医对其治疗手段较多，其中温针灸具有固本培元、除湿驱寒、温经通络等功效[6]，且简便、经济，因此临床多联合西医方法对RA患者进行治疗。现有研究缺少大样本的临床数据对中西医联合治疗RA效果和安全性的评价，本研究采用倾向值匹配法对真实世界温针灸的疗效进行探讨。

氨甲蝶呤作为一种免疫抑制剂，可较好地改善RA患者的关节压痛和肿胀症状，以达到延缓疾病进展的目的[7]。但对RA的治疗中较少单一使用氨甲蝶呤，因单一使用所需剂量较大，会加大不良反应发生风险，临床中多联合使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，研究[8]发现两者联合使用可达到较好的治疗效果，且明显降低单独用药引起的不良反应。温针灸联合西药对RA有较好的治疗效果，但受纳入样本量的限制，以及众多排除标准的限制，较难反映出真实世界温针灸对RA的疗效。本研究从真实世界中收集RA相关病例，患者的治疗方案和治疗过程均由医生根据病情进行调整，弥补临床随机对照试验中对纳入人群的诸多限制，能较好地反映温针灸对RA的治疗效果。有研究[9]显示，RA患者多伴有VEGF水平较高，而高水平的VEGF能促进血管内皮细胞增生、迁移，最终生成大量血管，形成血管翳[10]。本研究结果显示，经过系统治疗后RA患者血清中VEGF含量明显降低，且观察组较对照组效果更佳。另外IL-1β作为炎症因子，可促进滑膜炎症的发生和发展，以及诱导骨吸收，与RA的进展有密切关系[11]。本研究结果显示，经过系统治疗后RA患者血清中IL-1β含量明显降低，且观察组较对照组降低明显；2组患者治疗后临床症状和其他实验室检查指标均有明显改善，且观察组优于对照组，与报道[6]的艾灸可以缓解RA患者关节肿胀以及降低DAS28评分等结果一致。

真实世界中中温针灸可较好地改善RA患者的临床症状，降低RF和炎症因子水平，且可增加西药疗效。本研究采用倾向性匹配法对原始数据进行匹配，消除各协变量对结果的影响，初步实现除温针灸以外的其他变量基本齐同。样本量经匹配后明显低于匹配前，匹配过程中丢失大量样本，可能造成部分信息丢失，且倾向性匹配仅能对已知变量进行降维处理，无法对未知混杂因素进行分析，因此所得结果有一定局限性。