复方丹参注射液联合拉贝洛尔治疗妊娠高血压综合征临床观察

张建丽， 崔春婷， 王 聪

(郑州市第一人民医院药剂科，郑州 450000)

妊娠高血压综合征(妊高征)多发生于妊娠20周后或产后2周内，其不仅具有常规高血压表现，同时还可诱发胎儿窘迫、胎盘早剥、产妇肾功能损伤等严重影响妊娠结局的并发症[1]。有文献[2]报道，妊高征病理生理基础是全身微小血管痉挛，其能够引发微循环障碍，累及多个器官，影响胎盘功能，严重时可致脏器因缺血缺氧而受损。目前降压、解痉及降低心脏负荷是治疗妊高征的主要方法，其中拉贝洛尔为常见降压药物，其可在不影响脑和心肌血液供应的情况下，有效降低外周阻力及心肌耗氧量，并提高肾脏灌注，实现迅速降压的效果。但临床实践证实，经拉贝洛尔治疗后患者多出现虚弱、失眠等症状，部分患者难以耐受，以致难达到预期疗效[3]。复方丹参注射液主要由丹参、降香等组成，具有活血化瘀、固本扶元之效，发挥抗炎、止痛及免疫调节的作用[4]。本研究探讨复方丹参注射液联合拉贝洛尔对妊高征患者微炎症状态及免疫球蛋白的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015年10月—2016年11月郑州市第一人民医院收治的妊高征患者128例为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组，各64例。纳入标准[5]：①符合世界卫生组织(WHO)提出的妊高征诊断标准。②经测量血压3次或3次以上≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。③无言语交流障碍。④均为单胎妊娠。⑤患者及其家属同意配合本研究，并签署知情同意书；本研究经院伦理委员会审核通过。排除标准：①原发性心、肾、肝疾病以及糖尿病、免疫变态反应性疾病等相关病变者。②近期服用解痉、解压或利尿药物治疗者。③既往有慢性高血压病史者。④处于产程活跃期者。⑤对本研究药物过敏或伴有影响药物吸收疾病者。2组年龄、孕周等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组孕妇入院后限制食盐摄入量、活动量，补充维生素、营养素，嘱患者采取左侧卧位卧床休息，积极预防并发症，并给予解痉、低流量吸氧等基本治疗。对照组同时予以盐酸拉贝洛尔注射液(江苏迪赛诺制药有限公司,国药准字H32026122,规格：每支2 mL)8 mL+质量分数为5%葡萄糖溶液250 mL静脉滴注，速度为1.0～2.0 g·h-1，每日1次，待控制血压后改用口服盐酸拉贝洛尔片(郑州凯利药业有限公司,国药准字H41024906,规格：每片50 mg)治疗，剂量为每次100 mg，每日3次；观察组在对照组基础上加用复方丹参注射液(上海中西制药有限公司,国药准字H31020345, 规格：每支2 mL)25 mL+质量分数为5%葡萄糖溶液300 mL静脉滴注，每分钟30～40滴，每日1次。2组均连续治疗10 d。2组用药期间监测生命体征、预防直立性低血压等，如有异常立即处理。

1.2.2 检测指标 ①血压指标：采用水银液压计测量2组治疗前后血压，包括舒张压(DBP)、收缩压(SBP)，连续监测3次(每次间隔30 s)并取平均值。②血液流变学指标：分别于治疗前及治疗后10 d采集患者抽肘静脉血5 mL，加入肝素抗凝，采用LBY-N6血流变仪测定纤维蛋白原(Fg)、血浆黏度(plasma viscosity,PV)、红细胞刚性指数(RBC rigidity index,RRI)、全血高切黏度(high blood viscosity,HBV)、全血低切黏度(low blood viscosity,LBV)水平。③血清学指标：于治疗前后采集患者晨起空腹外周静脉血5 mL，静置30 min后，以3 000 r·min-1离心5 min，取上层血清，分装4份，并置于-20 ℃冰箱待测，具体检测指标如下：①免疫球蛋白：采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定IgA、IgG及IgM水平，试剂盒均购自德国西门子医学诊断产品有限公司，批号分别为20162400457、20162400423 及20162400510，检测范围分别为0.8～4.5 g·L-1、7.0～16.0 g·L-1及0.4～2.3 g·L-1。②炎症因子：采用ELISA法测定IL-6、TNF-α及hs-CRP水平，IL-6试剂盒购自德国西门子医学诊断产品有限公司，检测范围0～8 ng·L-1，TNF-α试剂盒购自北京鑫尧生物科技有限公司，检测范围20～400 ng·L-1，hs-CRP试剂盒购自基蛋生物科技股份有限公司，检测范围为0.0～8.2 mg·L-1。③肾功能指标：采用放射免疫法测定血尿素氮(BUN)水平，试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司，检测范围1.7～8.3 mmol·L-1，Scr试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司，检测范围45～104 μmol·L-1，β2-微球蛋白(β2-MG)试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，检测范围2.14～4.06 mg·L-1。④血浆因子：采用硝酸还原酶法测定一氧化氮(NO)，试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司，检测范围500～4 000 nmol·L-1，采用羚胺法测定超氧化物歧化酶(SOD)，试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司，检测范围555～663 U·L-1，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)，试剂盒购自北京雷根技术有限公司，检测范围(1.63±0.38)μmol·L-1，采用放射免疫法测定ET-1，试剂盒购自上海晶抗生物有限公司，检测范围8～200 ng·L-1。

1.2.3 疗效标准 参考《妊娠期高血压的诊断和抗高血压治疗》[6]进行疗效评价，以平均动脉压(MAP)恢复正常水平，临床症状完全消失者为痊愈；以MAP下降≥25.0 mmHg，症状明显改善者为显效；以MAP下降10.0～24.9 mmHg，临床症状有所改善者为有效；以MAP无明显变化或下降<9.9 mmHg，症状无明显改善或加重者为无效。MAP=(SBP+2×DBP)/3。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.4 观察指标 ①比较2组患者的治疗总有效率。②比较2组患者的IgA、IgG、IgM免疫球蛋白变化。③比较2组患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP炎症因子水平变化。④比较2组患者DBP、SBP血压变化。⑤比较2组患者的BUN、Scr、β2-MG肾功能指标变化。⑥比较2组患者SOD、NO、MDA、ET-1血浆因子水平变化。

2 结果

表2 2组患者疗效比较 [n=64，n(%)]

2.2 2组患者治疗前后免疫球蛋白水平比较 治疗前，2组IgA、IgG、IgM水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组IgA、IgG、IgM均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后免疫球蛋白水平比较

2.3 2组患者治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前，2组患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.4 2组患者血液流变学指标比较 治疗前，2组患者Fg、PV、RRI、HBV、LBV水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组Fg、PV、HBV、RRI、LBV水平均较治疗前降，且观察组低于对照组，差异有统计学意(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后血液流变学指标比较

2.5 2组患者治疗前后血压及肾功能指标比较 治疗前，2组DBP、SBP、BUN、Scr、β2-MG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组DBP、SBP、BUN、Scr、β2-MG水平均下降，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表6。

表6 2组患者治疗前后血压及肾功能指标比较

续表6 2组患者治疗前后血压及肾功能指标比较

2.6 2组患者治疗前后血浆因子水平比较 治疗前，2组SOD、NO、MDA、ET-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组SOD、NO水平均升高，MDA、ET-1水平均下降，观察组各指标均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表7。

表7 2组患者治疗前后血浆因子水平比较

3 讨论

有研究[7-8]认为，有效降压以及改善机体微循环是治疗妊高征的关键。拉贝洛尔是临床常用的α、β 肾上腺受体阻断剂，α受体阻滞作用能使冠状动脉血流量显著增加，降低心脏负荷以及心肌耗氧量，从而发挥降压作用；β受体阻滞作用可延长房室交界区传导时间，缓解因血压下降而诱发的反射性心率过速状态，使心肌输出量增加，从而提高肾脏及胎盘灌注，对于患者病情改善具有积极意义[9]。

近年来中西医结合治疗手段逐渐应用于临床，其在妊高征的应用价值亦得到广大医务工作者的重视[10]。中医认为，妊高征属“子晕”范畴，多因孕重虚致精血亏损、脏腑失调，加之气血不畅、血脉涩滞，故治疗应以活血化瘀、疏通经络为主。复方丹参注射液是由降香、丹参两味中药提取精制而来，其中降香具有行气活血、消肿止痛之效；丹参微寒，性苦，有宁心安神、祛瘀活血等功效，其主要由丹参酮类及酚酸类化合物所组成，可扩张冠状动脉，并通过舒张血管促使血压下降，对疾病转归产生积极作用[11]。本研究结果发现，观察组临床疗效高于对照组，同时治疗后的DBP、SBP水平均低于对照组，说明联合用药可产生协同效应，共同调节机体血压水平。本研究发现，观察组治疗后的Fg、PV、RRI、HBV、LBV水平低于对照组，提示联合治疗可有效调控妊高征患者血流动力学，可能与复方丹参注射液具有促进微循环血流、抑制血小板及红细胞聚集等作用有关。

以往研究[12-13]发现，妊高征患者常伴有全身微小血管痉挛，易引起机体组织器官因缺血缺氧而受损，其中又以肾脏损害最为严重。在妊高征早中期，肾脏较其他器官耗氧量高，对缺氧及灌流量不足等反应敏感，因此，临床对妊高征患者肾功能损伤的早期诊断尤为重要。本研究结果发现，治疗后，观察组BUN、Scr、β2-MG均较治疗前降低，且低于对照组，说明观察组改善患者肾功能效果更为显著。研究[14-15]表明，妊高征患者存在较高水平的hs-CRP、IL-6、TNF-α等促炎因子，但其IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白含量较正常人明显偏低，能够引起机体内免疫反应失调，进一步加重全身小动脉痉挛，扩张血管。本研究对2组治疗前后免疫指标及血清炎症因子含量进行检测发现，复方丹参注射液联合拉贝洛尔能够缓解妊高征患者的微炎症状态，同时还可有效调节免疫球蛋白含量，有利于母胎循环的改善。

多项临床研究[16-17]显示，孕产妇于妊娠期间代谢机能旺盛，耗氧量明显提高，导致机体氧代谢水平及形成的自由基增加，损害血管活性物质平衡状态，致使机体小动脉痉挛，使血压升高。机体于正常生理情况下能够自动清除自由基，使机体氧化与抗氧化水平保持稳定，处于相对平衡状态，并协同血管活性物质发挥调节血压和血流动力学的作用。而机体代谢功能异常时，可造成自由基清除能力下降，引起自由基水平升高，进而直接损伤血管内皮，使全身小动脉痉挛，造成管腔狭窄，周围阻力增大。SOD为机体防御新陈代谢和其他生命活动中氧自由基损伤和破坏的抗氧化酶[18]，存在于氧代谢细胞中，能够有效清除氧自由基；MDA 为反应脂质过氧化的终产物，可反映组织中自由基含量和脂质过氧化损伤程度。亦有研究[19]指出，全身小动脉痉挛可诱发血液中的血小板活性物质升高，并通过一系列的改变引起血管壁被一定数量的泡沫细胞代替，进而导致血管内皮细胞产生不同程度损伤。NO是内皮细胞产生的一种血管舒张因子，其含量与机体血管痉挛及微循环障碍密切相关；ET-1是缩血管作用最强的因子之一，在妊高征晚期时，可与体内其他血管活性物质相互作用，对血压及血流动力学变化进行调节[20]。本研究结果发现，观察组血浆因子SOD、NO水平较对照组高，MDA、ET-1水平较对照组低，提示联合治疗可调控氧自由基，改善血管内皮功能，是其发挥降压作用的重要机制之一。复方丹参注射液联合拉贝洛尔治疗妊高征患者疗效显著，能够有效改善患者肾功能及微炎症状态，提高免疫球蛋白含量，同时还可调节患者血液流变学，改善血管内皮功能，从而起到降压作用。但由于本研究仅进行了短期观察，对于该治疗方案是否存在远期不良预后尚未明确，因此有待更长期的大样本研究加以证实。