胰十二指肠切除术后胰瘘合并腹腔感染的研究进展

孟尧 马靖雯 何天霖

海军军医大学第一附属医院肝胆胰外科，上海 200433

【提要】 胰十二指肠切除术(PD)是腹部外科最复杂的手术之一，术后并发症发生率长期居高不下。胰瘘和腹腔感染作为最主要的并发症，是引起PD术后出血的直接原因，预防和处理胰瘘-感染-出血的恶性循环是胰腺外科的难点和重点，也是胰腺外科医师努力的主要方向。本文就PD术后胰瘘合并腹腔感染的诊断、病理机制、微生物学评估、预后和治疗策略等研究进展进行综述。

胰十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy，PD)是腹部外科最大的手术之一，也是胰腺癌、十二指肠壶腹肿瘤、胰腺外伤等多种胰腺及相关疾病患者获得长期生存的最重要治疗手段。随着医疗技术的迅速发展，PD 术后并发症发生率有下降趋势，但胰瘘和腹腔感染作为最主要的并发症发生率仍然较高，分别为3%～45%[1]和4%～16%[2]。由于胰瘘和腹腔感染是PD预后的共同危险因素[3-4]，因此对“胰瘘-感染-出血”这一恶性循环的有效诊治，能显著降低患者的早期并发症发生率和病死率。本文就近年PD术后胰瘘合并腹腔感染的诊断、病理机制、微生物学评估、预后和治疗策略等研究进展进行综述，以期为临床治疗提供新思路。

一、定义与诊断

PD需要切除4～6个脏器,做3个吻合,常存在胰液、胆汁等消化液和肠道细菌同时漏出,对吻合口、周围血管和脏器的腐蚀能力强,后果较严重。腹腔感染时，患者存在发热、腹痛、腹胀等症状，严重时可发展为全身炎症反应综合征，甚至发生感染性休克、多器官功能不全等危重症[5-6]。对于胰腺术后胰瘘合并感染的诊断，国内外已取得共识。术后≥3 d任意量的引流液中淀粉酶浓度高于正常血清淀粉酶浓度上限3倍以上，同时伴有以下情况时可以基本诊断：患者出现畏寒、高热、腹胀、肠麻痹等，并持续24 h以上，实验室检查显示白细胞计数明显升高、低蛋白血症和贫血，同时影像学检查可见腹腔内液体积聚。当穿刺抽出液为脓性或液体中检出细菌可以确定诊断[1,2]。

值得注意的是，有研究[7]指出，胰腺手术中有5%患者存在初始引流液淀粉酶含量很低的潜伏性胰瘘，其感染发生率是显性胰瘘患者的2倍。这提示某些细菌感染可能通过影响淀粉酶活性，改变了胰腺手术预后及术后治疗策略。同时，有文献[8]报道，术后第3天引流液细菌涂片阳性是术后胰瘘(postoperative pancreatic fistula，POPF)的独立危险因素，可以作为临床相关术后胰瘘(clinically relevant POPF, CR-POPF)的新预测指标，为准确诊断胰瘘合并腹腔感染提供了新的思路。因此，术后合并腹腔感染时，淀粉酶并不能作为是否胰瘘的诊断指标，还应通过引流液的量、气味和色泽等综合判断，其具体机制值得进一步研究。

二、病理机制

胰瘘发生后，胰液腐蚀周围组织所产生的坏死及局部积液为细菌在腹腔内大量繁殖提供了适宜环境，细菌繁殖又进一步加重了周围组织的炎症反应，胰瘘出血更易发生。当吻合口因炎症、胰液腐蚀而裂开时，消化道内的细菌进入腹腔，又会使感染的概率大大增高。此外，胰瘘会延长腹腔引流管留置时间， 也增加了术后逆行性感染发生率[9]。“胰瘘-感染-出血”是被广泛共识的致死三步曲，胰瘘是始因，出血是结果，胰瘘与手术预后密切相关。胰瘘作为腹腔感染的独立风险因素也被国内学者广泛验证和认可[4,10-11]。反之，当感染产生严重的炎症反应使吻合口愈合困难时，胰瘘也会进一步加重。国内一项涉及400例患者的回顾性研究[12]指出，细菌感染是PD术后胰瘘发生的危险因素，且细菌感染出现越早，胰瘘发生程度越严重。Yamashita等[13]报道，PD术后存在铜绿假单胞菌感染时，其分泌的蛋白可参与胰酶激活通路，使漏出的胰液对吻合口和周围组织的腐蚀能力增强，这也从另一个角度验证了细菌感染对术后胰瘘发生的促进作用。在胰瘘和感染的相互促进中，胰液及感染性渗出液对手术创面、胰腺断面、骨骼化血管不断侵蚀，最终导致由假性动脉瘤或血管糜烂引起的动脉出血，进一步引起胰肠吻合口出血、愈合不良，促使胰瘘、感染不断加重，“胰瘘-感染-出血”的恶性循环产生严重不良预后，使患者病情恶化[14]。当腹腔感染得不到控制，全身炎症反应强烈，最终可导致多器官功能衰竭，有效阻断其发生机制，才能打破恶性循环，控制病情的发生和发展。

三、微生物研究

胰瘘合并腹腔感染时，菌种培养结果种类繁多，国内多项研究[10,15-18]报道指出，大肠埃希菌是占比最为广泛的病原菌，其他主要病原菌还包括粪肠球菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、屎肠球菌和葡萄球菌等多种细菌。然而，上述研究的取材并不统一，包括血液、穿刺液、切口分泌物、引流液及胆汁穿刺液等多种样本，对菌种分布比例的结果影响较大，需要进一步标准化的临床研究。值得注意的是，不同的菌种所表现的生物学特性各不相同，使得病原菌的占比和吻合口瘘的发生并不成正比关系。国外有研究[19]指出，粪肠球菌作为PD术后引流液中最常见的致病菌，只有36.8%的感染病例进展为胰瘘，然而，所有分离到铜绿假单胞菌的病例都发生了胰瘘。Loos等[20]研究了138例POPF且引流液培养阳性的PD患者，发现最常见且预后最差的致病菌依次为屎肠球菌和白色念珠菌，前者与术后迟发性大出血(56%)、脓毒症(58%)和再手术率(64%)高度相关，而后者阳性的POPF患者90 d总死亡率为31%，高于屎肠球菌患者的29%。这提示某些细菌或许具有激活胰酶的能力，触发组织坏死和血管侵蚀，能力不同导致预后不同[13]。Shogan等[21]证实粪肠球菌通过降解肠组织中的胶原蛋白和激活组织基质金属蛋白酶9 (matrix metalloproteinases 9，MMP9)参与了吻合口瘘的发病机制。而另一篇文献[22]分析了89例患者PD术中胆汁样本培养阳性的菌种占比，最多的依次为肠球菌属、链球菌属、克雷伯菌属和肠杆菌属，其中肠球菌和肠杆菌分别与较高的切口感染发生率及手术部位器官间隙感染有关，细菌感染与POPF、胆漏、胆管炎、30 d内和90 d内的死亡率并无关系。诸多研究从不同角度提示了胰瘘与微生物之间的关系十分复杂，细菌在胰瘘的发生和手术预后中的确切作用不仅需要更多高质量的临床试验进行统计分析，还需要更多的基础实验进一步验证作用机制。

胰瘘合并腹腔感染是复杂性腹腔内感染的一种特殊类型，病原菌和抗生素的使用存在一定共性。CIAOW的研究数据[23]指出，产超广谱β-内酰胺酶微生物在腹腔感染中最常见。需要注意的是，在PD围手术期常用的第二代和第三代头孢菌素能够广泛覆盖涉及外科感染的许多革兰阳性和革兰阴性细菌，但这些抗生素对肠球菌的活性较低，而肠球菌通常对头孢曲松耐药[24-26]。且此两代抗生素不能消除肠道内的粪肠球菌，反而可使其扩散并占主导地位[27-30]，这给如何选择合适的围手术期抗生素以减少因手术部位感染而增高的胰瘘发生率带来挑战。赵建琴等[17]研究指出，在围手术期使用针对大肠埃希菌及铜绿假单胞菌的抗菌药物可以显著减少感染，而使用左氧氟沙星、美罗培南、头孢哌酮、舒巴坦、阿米卡星等药物对上述两种病原菌可以有较好的抑菌效果。虽然通过早期培养明确致病菌对改善预后具有重要作用，但培养过程需要一定时间，正确使用经验性抗生素才是早期控制感染的关键。《美国复杂腹腔感染指南》[5]推荐经验性治疗可选用亚胺培南、西司他汀、美罗培南、多尼培南、哌拉西林、他唑巴坦单药用药，或头孢他啶、头孢吡肟与甲硝唑联合用药治疗多重耐药革兰阴性菌，必要时还可联合氨基糖苷类或多黏菌素类药物。

四、预后评估

手术部位感染是PD最主要的并发症之一，带来术后治疗时间延长，生存质量和生存率降低[15]。国内一项涉及773例PD患者的研究[31]中，死亡病例的50%是由胰瘘、腹腔感染或胆瘘引发的迟发性出血导致，研究指出，PD合并腹腔感染是影响术后出血及患者预后的重要危险因素。罗逸潜等[15]研究发现，术中输血≥1 000 ml、术后并发肺部感染也与患者术后是否发生腹腔感染密切相关。笔者分析其原因，认为大量输血时会影响淋巴细胞、单核细胞等免疫细胞功能，而肺部感染时炎症因子随淋巴系统和血液系统播散至全身，引发全身炎症反应综合征，显著增加了腹腔感染发生率。Llorente等[32]采用年龄调整的a-CCI评分系统评估复杂性腹腔内感染患者的预后，发现手术延迟>24 h和脓毒血症分别是术后90 d内严重并发症和死亡率的独立预测因素，而Charlson B级、健康相关性感染、弥散性腹膜炎是其共同预测因素。PD术后的腹腔感染形式复杂，其可能由术前低蛋白血症和减黄操作时微生物感染、术中长时间腹腔暴露、消化道重建的消化液漏出以及肠道菌群易位等多种因素导致[4,16,33]，需要综合患者年龄、生理状况和具体病情进行多方面的评估。

国内外已有多个组织根据各自的循证医学证据和评价指标，推出了不同严重程度的预后标准。北美外科感染学会(Surgical Infection Society，SIS)将高龄(≥70岁)、合并恶性肿瘤、严重心血管疾病、严重肝病或肝硬化、 严重肾脏疾病、低白蛋白血症、弥散性腹膜炎、曼海姆腹膜炎指数[34](mannheim peritonitis index，MPI)评分高、感染源控制延迟或不充分以及耐药菌感染等11项指标列为主要的预后因素[5]。在结合我国社会经济生态、细菌耐药形势、医疗资源供给和患者个体特征的基础上，《中国腹腔感染诊治指南(2019版)》[35]将APACHEⅡ评分≥10分、合并脓毒症、AGI分级为Ⅲ～Ⅳ级作为重度腹腔感染的依据。胰腺术后发生的腹腔感染可能涉及胰瘘、出血等多种危急情况，结合自身特点和专业实际，国内胰腺外科学界制定了相关预后因素指标并形成共识[2]，具体包括初始干预滞后(>24 h)、APACHEⅡ评分≥10分、脓毒症或感染性休克、高龄、 合并严重的基础疾病、营养状况差、 恶性肿瘤、 弥散性腹膜炎、 感染源无法控制、 耐药致病菌感染等，同时指出，当存在两项及以上预后因素时，患者容易出现严重预后不良，甚至死亡。

五、非手术治疗

引流是改善胰瘘合并感染患者预后的关键环节，引流管的放置时长一直以来是讨论的热点。有研究[36]指出，腹腔引流管留置时间过长会导致微生物逆行腹腔感染，同时，黏附在导管上的皮肤定植细菌可形成生物膜对大多数抗生素产生耐药。Kawai等[37]在一项前瞻性研究中表明，术后第4天拔除预防性腹腔引流管，术后胰瘘和腹腔感染的发生率显著降低。Mcmillan等[38]主张，根据FRS评分对引流管进行分层管理会得到更好的效果，中高危患者将从常规放置引流管中获益，而低危患者常规放置引流管实际上增加了CR-POPF的风险。

在针对感染的治疗时，感染源得到有效控制最为重要[39]，在源头没有得到控制的情况下，抗生素的使用建议维持在5～7 d[5]。有文献[40]同样认为腹腔感染时的短程抗生素是有效的，接受抗菌药物治疗7 d或更短时间的患者腹部以外感染发生率明显较低，不良事件的可能性也较小，而延长治疗时间会同时增加艰难梭状芽胞杆菌感染和继发多药物耐药感染的风险。笔者认为，抗生素的使用不应一味短程，应结合患者症状、炎症指标等动态监测抗感染效果。有研究[41-42]指出降钙素原对提示腹腔早期感染有高达90%的灵敏度，在联合CRP等指标时不仅能更准确地判断腹腔感染，还对CR-POPF有较高的早期预测和识别价值。

PD术中消化道重建多，胃肠道吸收功能弱，营养方式的选择对患者的快速恢复至关重要。采用肠外营养有助于肠道功能早期恢复，但是长时间肠外营养可能导致消化道黏膜发生萎缩，削弱肠道屏障功能，使肠道菌群易位，从而导致严重感染或者二重感染。早期采取肠内营养有助于肝功能和肠内黏膜细胞的修复和再生，能够维护肠道的屏障功能，降低胰瘘合并腹腔感染患者术后并发症发生率[43]。有荟萃分析[44]显示在术后24 h或48 h内行早期肠内营养患者的肠功能恢复时间、住院时间、住院费用、术后总并发症发生率均得到明显改善。

PD创伤大，疼痛控制是术后的一个挑战。Simpson等[45]一项涉及671例PD患者的单中心研究指出，通过使用硬膜外镇痛优化术后疼痛控制，显著降低了术后感染率和肺部并发症发生率。手术创伤引起的应激性高血糖可增加腹腔感染率，因此 PD术后患者的血糖管理也不容忽视，对于术前无论有无血糖异常的患者均应严格控制术后血糖,以预防腹腔感染的发生[42]。

六、手术治疗

胰瘘合并腹腔感染的患者往往病情较重，腹腔内存在复杂且严重的感染，再次手术风险较大，应慎重考虑手术治疗[46]。非手术治疗失败后，应遵循阶梯原则，首选微创干预，在超声或CT引导下行穿刺引流、引流管放置等措施。对于微创治疗无效或严重吻合口瘘合并弥散性腹腔内感染者，应根据患者情况采取剖腹手术外引流或造瘘术[2,5]。以胰瘘为主要病症的患者，当手术条件差时，应行胰腺外引流术或充分腹腔引流，在各条件允许时行胰肠再吻合或挽救性胰胃吻合，对剩余胰腺坏死，则应行残胰切除术[2]。

胰瘘合并感染引起的出血发展迅速，通常需要手术干预。Zhou等[47]研究结果显示，血管造影检查是一种微创、快速诊断胰腺术后迟发性出血的方式，对于造影阳性患者，介入血管栓塞治疗更是一种快速、安全的方法，因此，血管造影检查和血管栓塞治疗可作为治疗胰腺术后出血的首选。Hur等[48]报道，经动脉导管栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)治疗PD术后肝动脉假性动脉瘤出血成功率为83%～100%，致死率为0～1%，应成为首选治疗方式。但在没有侧支循环的情况下，PD术后TAE治疗肝总动脉假性动脉瘤出血时可能出现致死性的肝坏死，此时，支架植入术具有明显优势[49]。因假性动脉瘤破裂出血是胰腺术后迟发性出血的主要原因，所以伴胰瘘的术后迟发性出血应先考虑是否为假性动脉瘤破裂[50]。沈柏用等[51]认为，B级胰瘘患者应行动态B超监测，定期复查CT，必要时行介入穿刺引流或DSA排除动脉瘤。当出现腹痛和前哨出血等动脉性大出血前兆时，应及时行CT血管造影或DSA检查，必要时行预防性栓塞术。

胰液及感染性腐蚀液导致胰腺断面、胰头钩突部血管、肠系膜上动脉分支、无侧支循环或解剖变异的肝总动脉出血时，血管介入可能导致严重并发症，此时就应立即行剖腹探查，直视下寻找出血点，从而最有效地拯救患者[52]。胃十二指肠动脉残端出血后栓塞同样较为困难，可尝试使用覆膜支架，甚至可行肝总动脉和肝固有动脉双向栓塞术以挽救患者生命。

总之，胰瘘、腹腔感染是PD术后严重并发症，相互影响，相互促进，严重影响患者的预后。胰瘘合并腹腔感染病情复杂，情况危重，一旦确诊，应立即早期开展救治。目前，国内相关诊疗并没有一个确切统一和规范的方案。各医疗机构应结合自身经验和条件，在把握循证医学依据、坚持个体化治疗的基础上，采取包括ICU、肝胆胰腺外科和介入科等在内的多学科联合救治，快速判断主要病因，快速制定治疗方案，以改善患者预后。

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