高三酰甘油血症性胰腺炎的研究进展

管琅毅 丁玲 祝荫

南昌大学第一附属医院消化内科，南昌 330006

【提要】 高三酰甘油血症性胰腺炎(HTGP)是AP最常见的病因之一。随着生活水平的提高及饮食习惯的改变，HTGP发病率逐年升高。不同地区HTGP的发病率不尽相同，其病死率也有较大差异。近年来，有关HTGP的研究不断深入，其发病机制和诊治也引起了临床医师的高度重视。本文就HTGP的发生机制、病因、发病率和预后做一综述，重点阐述不同地域HTGP的流行病学。

2013年美国胃肠病学会AP指南[1]提出，当患者发病时血清三酰甘油(triglyceride, TG)≥11.3 mmol/L，且排除胆源性和酒精性胰腺炎时，临床诊断为高甘油三酯血症性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis，HTGP)。近年来，高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)已超过酒精成为AP的第二大病因，占所有AP病因的0.36%～25.6%[2-4]，其发病率在不同地区和国家间差别较大。此外，HTGP的发病机制、严重程度、预后和复发等问题亦值得进一步研究。本文重点就不同地区和国家间HTGP的发病率进行综述，同时介绍HTGP的发病机制、病因和预后的相关研究进展。

一、HTGP发病机制

HTGP通常由严重的HTG引起。HTG导致HTGP发生的确切机制目前仍不清楚，可能的机制：(1)脂肪酸毒性作用。脂肪酶水解富三酰甘油的脂蛋白(乳糜微粒和极低密度脂蛋白)，致使游离脂肪酸释放增加，并聚集成具有洗涤剂样性质的胶束结构，损伤胰腺血管内皮、腺泡细胞和导管细胞，导致胰腺缺血，产生酸性环境[5-6]，激活胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，促进胰腺自我消化和损伤，增加细胞毒性[6-9]。另一方面，腺泡细胞损伤本身激活炎症级联反应，而不饱和脂肪酸增加炎症递质释放，增强AP早期炎症反应[9-11]。(2)微循环障碍。HTG增加了血液的黏稠度，减缓胰腺血流速度，阻碍胰腺微循环，导致胰腺内缺血和酸中毒[12-13]。同时血管通透性增加，血管活性因子及炎症递质释放，肠系膜淋巴结受累，引起肠道缺血及再灌注损伤，导致细菌通过肠屏障易位和微生物组变化，进一步加重胰腺微循环障碍，从而加重胰腺损伤[14-15]。(3)氧化应激。氧化应激与AP的发生有关，也与全身炎症反应的发展有关，包括谷胱甘肽耗竭、黄嘌呤氧化酶激活和胰腺疾病中蛋白质关键特征的硫醇氧化[16-17]。高脂肪饮食导致的HTG与氧化应激有关，HTG一方面减少胰腺组织中抗氧化产物如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的产生，另一方面增加氧化产物如过氧化氢酶和氮氧化物[18-19]。氧化还原的失衡可引起氧化损伤，促进炎症反应，加重胰腺损伤[16,20]。在HTGP治疗中，针对氧化应激的抗氧化剂治疗具有一定意义。(4)Ca2+超载。AP发生的关键步骤包括腺泡细胞中胞质Ca2+的病理性升高[21]。持续高水平的胞质Ca2+导致胰蛋白酶过早激活、线粒体功能障碍、自噬受损、内质网应激、氧化应激和细胞死亡[22-24]。在缺乏脂蛋白脂肪酶的小鼠中，血浆高水平的TG以及高水平的游离脂肪酸可引起细胞溶质Ca2+水平的长期升高，直接或间接导致胰腺损伤[5]。因此，胞质Ca2+超载可能是HTGP发生的重要机制之一。(5)基因多态性。有研究[25]认为囊性纤维化跨膜电导调节体(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突变和肿瘤坏死因子启动子多态性是HTGP的独立危险因素，CFTR与肿瘤坏死因子之间的基因-基因相互作用可增加HTG患者发生HTGP的风险。此外，载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)E基因的ε4等位基因在HTGP患者中出现的频率比存在高三酰甘油血症但不发生胰腺炎的患者更高[26]。脂蛋白脂肪酶途径相关基因的变异导致血浆TG水平升高，促进HTGP的发生[27]。

二、HTGP的病因

TG生成增加和(或)分解代谢减少均可导致HTG，其病因包括原发性和继发性，通常是多因素相互作用，共同引起TG水平升高。原发性HTG大多由单基因或多个基因突变导致，基因突变造成脂肪代谢中的酶缺陷，从而导致血脂水平升高，患者通常存在某些遗传性疾病，例如家族性高三酰甘油血症、家族性混合型高脂血症和家族性异常β-脂蛋白血症[28-29]。继发性HTG的病因主要包括肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退、肾脏疾病、肝脏疾病、自身免疫性疾病、妊娠以及某些药物(噻嗪类利尿剂、雌激素、皮质类固醇激素、抗精神病药物等)[30-31]。

当空腹TG>1.7 mmol/L时，通常诊断为HTG。轻度(TG 1.7～2.3 mmol/L)和中度(TG 2.3～11.2 mmol/L)HTG有助于评估心血管风险，而重度(TG≥11.2 mmol/L)和极重度(TG>22.4 mmol/L)的HTG被认为是AP的危险因素[30]。有研究表明，重度HTG患者中AP的发生率可高达14%～20%[32-33]，但其中的病因和危险因素仍不确定，TG临界值仍存在争议。目前认为，HTG往往是多个易感基因和环境因素相互作用的结果。HTGP患者中HTG大多是原发性的，存在潜在的基因相关脂质代谢异常。即使没有其他危险因素，原发性HTG也容易诱发AP。而部分患者可能存在继发性因素促使HTGP的发生，比如控制不佳的糖尿病、饮酒过量、高脂肪或高热量饮食、雌激素(包括妊娠或口服雌激素)等[31,34-36]，进一步加剧了基因对TG水平的影响。

三、HTGP的发生率

一项包括1 340例AP患者的荟萃分析表明，HTGP的平均发生率约为9%[32]。但是在世界范围内，HTGP的分布存在明显的地域差异，不同地区HTGP发生率不尽相同，亚洲地区最高，欧美次之。这种地域差异可能与人种、地势、气候、环境存在一定相关性。就亚洲地区而言，近10年来HTGP的发生率总体呈现上升趋势，但各个地区增长的幅度并不相同。此外，HTGP的发病还可能与季节、节日等有关。我国的一项研究表明，HTGP发生率在春季(1～3月)和秋季(9～10月)较高，而各个法定节日中，HTGP的住院人数都有所增加，春节时期HTGP的入院人数达到顶峰[37]。究其原因可能与人们在节日期间更倾向于高脂肪、高热量的饮食习惯有关。

多个研究报道了我国广东、江西、江苏、上海、山东、北京等多个地区的AP病因以及相关的临床特征。在大多数地区，HTGP的发生率均已超过酒精性胰腺炎，成为继胆源性胰腺炎后AP的第二大病因[38-40]。国内HTGP发生率为7.8%～25.6%[3,40-42]，显著高于其他国家。南方地区HTGP患者的比例大体上高于北方，中部地区HTGP发生率也处于较高水平[39-40]。此外，城市的HTGP发生率较郊区、山区地带高，并且较其他病因导致的AP而言，HTGP的好发年龄相对较为年轻，男性患者居多[39-40]。分析其原因可能与近10年来我国经济水平提升、人民生活质量大幅度提高以及肥胖人群增多等有关。

但是，相比我国，亚洲其他地区HTGP的发生率仍然处于较低水平。韩国一项包括1 110例AP患者的研究表明，HTGP的发生率仅为0.36%[2]。Negi等[43]对印度地区AP病因进行统计分析， 发现HTG仅占AP病因的2.9%。而沙特阿拉伯一项包括107例AP患者的小样本研究发现， HTGP的发生率为8%[44]。说明亚洲各个地区间HTGP的发生率存在明显差异，这可能与各国饮食习惯不同等存在一定关系。

欧美地区报道的HTGP相关的大样本研究较少，常限于病例报告或病例系列。欧美不同地区之间HTGP的发生率存在一定差异，但总体均处在较低水平。据报道，在美洲，HTG占AP所有病因的3.7%～7.8%[4,45]。欧洲HTGP的发生率类似于美洲，约为6%[46-47]。一项多中心研究纳入了1 612例AP患者，结果表明，HTGP在拉丁美洲地区发生率最高(6.0%)，其次为北美洲(5.9%)和欧洲地区(4.6%)[48]。欧美地区HTGP发生率低的原因可能与血脂成分有关，虽然拉丁美洲、北美洲以及欧洲的肥胖人数比例高，但是以胆固醇高为主，而HTGP主要与TG高有关。此外，人种、经济卫生条件也与 HTGP发生率的差异高低有关。

四、预后

1．病情严重程度： 多个研究表明，较其他病因导致的AP而言，HTGP患者病情更严重，预后更差[49-50]。与胆源性胰腺炎相比，HTGP患者SAP的发生率更高(18.2%比14.0%)，病死率也更高(14.1%比5.6%)[40]。Li等[49]同样发现HTGP患者合并糖尿病、脂肪肝等基础疾病以及高脂饮食比例更高，全身性并发症发生率也更高。也有研究表明其他病因导致的AP患者与HTGP患者相比，严重程度差异无统计学意义[51]。有研究进一步表明，无论是HTGP还是其他病因的AP患者，血清TG水平的升高均与AP的严重程度密切相关[52]。Nawaz等[53]发现TG水平越高越容易发生持续性器官功能衰竭。

早期预测HTGP患者是否会进展为SAP具有重要的临床价值。临床上某些特异性指标的变化可提示患者的病情发展变化，做到早期评估疾病严重程度，及时给予相应治疗和预防。Yu等[54]的研究结果表明，血清游离钙低、高敏感性CRP升高、中性粒细胞比例和体重指数升高是HTGP患者发生SAP的危险因素。

2．复发及其危险因素：HTGP相对于其他病因导致的AP，胰腺炎复发的概率更高[50]，可达30.1%～32.0%[55]，这与继发性因素(饮酒、糖尿病、肥胖等)持续存在或者TG控制不佳有关。有学者认为，胰腺炎发作后可能导致复发的易感性增加[56]。值得注意的是，年轻患者更容易出现复发，而年轻患者相关的继发性因素较少，这表明年轻患者可能存在某些原发性血脂异常。控制HTGP患者后期的TG水平以及消除相关的继发性因素，如避免摄入酒精及相关药物、控制糖尿病、减肥等，对于降低HTGP的复发率至关重要。通常认为控制血清TG降低至5.65 mmol/L以下可以有效降低HTGP的复发风险[57]。但是最近有研究表明，TG水平与胰腺炎复发的风险成正比，即使是低水平的TG(2.0～2.99 mmol/L)，其发生AP的风险也比血脂正常的患者更高[58]。TG每增加1 mmol/L，AP发生的风险增加1.09[27]。 血脂水平的控制目标尚未有统一的标准，目前通常认为是尽量将TG降至5.65 mmol/L水平以预防胰腺炎复发[57]。血脂水平的控制与降低胰腺炎复发的关系以及成本效应问题仍有待进一步研究。

综上所述，HTGP发生率在全球范围内的分布存在显著的地域差异，亚洲较欧美地区高，我国较其他国家高。但有关HTGP患者血脂管理及其危险因素等方面仍需进一步地探究，以减少复发、改善预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突