左卡尼汀治疗老年慢性心力衰竭的研究进展

张永满（天津医科大学总医院滨海医院，天津 300480）

临床上多采用美托洛尔等β 受体阻滞剂、利尿剂、地高辛等常规抗心力衰竭药物治疗老年慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF），与年轻患者相比，老年患者心肌供氧不足，且老年患者多伴慢性消耗性疾病等，长期服药致使患者对常规抗心力衰竭药物存在较高的耐药性，降低了治疗效果，致使预后不良［1］。 左卡尼汀可运载长链脂肪酸进入线粒体基质，促进长链脂肪酸氧化分解， 从而为机体细胞供给能量，可以输出线粒体内产生的短链脂酰基，促进脂类代谢，对机体缺乏脂肪代谢紊乱而产生的骨骼肌、心肌等组织的功能障碍具有一定的缓解作用［2］。 近年来，关于左卡尼汀在CHF 中的应用报道相对较多，但2014 年中国心力衰竭指南中列出左卡尼汀治疗心力衰竭尚需可靠循证证明其临床疗效［3］。本研究主要从左卡尼汀的药理机制、药代动力学特征、临床应用、安全性四个方面综述左卡尼汀治疗老年CHF 的研究进展，为临床治疗老年CHF 提供借鉴。

1 左卡尼汀药理机制

1.1 促进长链脂肪酸代谢，增加机体能量 左卡尼汀是一种主要分布在骨骼肌、心肌中的天然的机体能量代谢必需物质，主要功能是运载长链脂肪酸进入线粒体基质，并氧化分解长链脂肪酸，可促进脂肪酸代谢，改善机体糖代谢情况，为细胞供能［4］。

1.2 改善糖代谢，防止机体酸中毒 左卡尼汀可以维持脂肪酸/葡萄糖氧化功能，调控酰基辅酶A/辅酶A 的比值，增强丙酮酸脱氢酶（Pyruvate Dehydrogen ase，PDH）作用，可以提高腺嘌呤核甘三磷酸（Adenosine Triphosphate，ATP）水平，降低磷酸果糖激酶活性，有利于恢复糖原储备功能，提高对缺血的抵抗能力［5］。

1.3 清除和缓解心肌游离脂肪酸（Free Fat Acid，FFA）及其有害产物的毒性 心肌细胞在缺血缺氧情况下，脂酰辅酶A（脂酰CoA）、游离脂肪酸、线粒体内的长链脂酰卡尼汀存在堆积情况，血浆FFA 水平升高，会增加传导障碍、室性心律失常等发生风险；而且，脂酰CoA 堆积，会抑制腺核苷酸转位酶（Adenine Nucleotide Translocase，ANT）活性，降低 ATP水平。而线粒体内的长链脂酰卡尼汀堆积，提高了细胞膜、亚细胞膜通透性，且脂酰CoA 堆积，也导致细胞膜结构发生改变，致使膜相崩解而导致细胞凋亡，游离脂肪酸发生堆积，心肌细胞能量供给从脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，抑制ATP 水平，阻碍了氧化磷酸化，致使心脏功能受损，增加了CHF 的发生风险［6］。 而左卡尼汀可以有效维持机体脂肪酸代谢循环稳定，对心肌细胞从无氧酵解转化为脂肪酸β氧化过程具有促进性，进而提高对心肌能量的供给速率，而且左卡尼汀可以降低老年CHF 患者心肌细胞H+水平，对细胞内钙超载反应具有缓解作用，进而可降低心肌缺血再灌注损伤的发生风险；同时左卡尼汀可提高ATP 水平，维持ATP 对心肌细胞的能量供给，促进心功能恢复［6］。

2 药代动力学特征

临床上应用左卡尼汀治疗老年CHF 患者时多采用口服给药的方式，健康受试者一次口服0.5g，其血浆最大浓度为48.5μmol·L， 静脉或单一口服左卡尼汀0.5～0.2g 时，健康受试者的生物半衰期在2～15h，左卡尼汀排泄途径与给药方式有关，左卡尼汀与血浆蛋白不产生结合，以原形经肾脏清除，静脉给药12h 内，尿液中左卡尼汀回收约70%，24h 内尿液中回收约80%，口服给药，尿液中左卡尼汀回收约10%［6，7］。

3 临床应用

左卡尼汀适用于左卡尼汀缺乏的患者。 李广志等［8］研究提出，心力衰竭早期患者心肌细胞糖酵解速率、葡萄糖摄取率提高，在糖代谢转位氧化磷酸化过程中，代偿性心肌肥厚会逐渐向失代偿性心力衰竭演变，葡萄糖氧化磷酸化过程也会增加心肌细胞凋亡速率，加重心肌损伤程度，进而增加CHF 的发生风险。 分析CHF 的发病机制认为：（1）正常情况下，机体在静息状态时心脏跳动所需35kg 的ATP，其中50%～70%的ATP 来源于脂肪酸氧化，而CHF 患者线粒体内长链脂酰卡尼汀、脂酰-CoA 存在堆积情况，致使心肌细胞能量供给来源由脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，致使机体ATP 水平降低，心肌能量代谢异常，增加心肌细胞凋亡速率［9］。（2）线粒体在氧化磷酸化等下游底物氧化过程中存在功能障碍，增加了循环中酰基肉碱水平，导致心肌能量代谢和中间体代谢异常［10］。 汪海燕等［11］研究表明，对照组给予常规药物治疗（抗凝药物、血管紧张素受体拮抗剂、抗血小板药物、强心剂药物等），观察组在对照组基础上给予左卡尼汀注射液治疗，治疗后，观察组治疗总有效率高于对照组，患者水肿、乏力、气促和胸闷恢复状况更好，治疗后C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、B 型利钠肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）水平均低于对照组。 文海燕等［12］研究表明，A 组给予利尿剂、β 受体阻滞剂、ACEI/ARB 等常规慢性心力衰竭药物治疗，B 组在A 组基础上加用左卡尼汀注射液治疗，B 组CRP、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌钙蛋白 I（cardiac troponin，cTnI）水平均低于 A 组，左室舒张末期内径、左室后壁舒张末期厚度均小于A 组，左心室射血分数、最大血流速度比高于A 组，且治疗总有效率高于A 组。以上研究均表明，左卡尼汀治疗心力衰竭可有效改善心功能指标，降低炎症反应。分析上述研究结果后认为，左卡尼汀可清除氧自由基，降低氧化应激反应，进而降低炎症因子表达；左卡尼汀对血管内皮具有一定的保护作用，可促进心肌细胞利用葡萄糖代谢摄取能力，促进机体分泌ATP，维持心肌能量供给，促进血流灌注，缓解心室结构重塑，进而改善及修复受损的心肌细胞，改善心功能。

4 安全性

近年来，临床上关于左卡尼汀治疗CHF 的报道较多，左卡尼汀可改善心功能，降低炎症反应，促进病情恢复，提高老年CHF 患者的生活质量。 张晓惠等［13］研究显示，对照组给予美托洛尔、螺内酯片治疗，观察组在其基础上加用左卡尼汀口服液治疗，治疗后，观察组总有效率高于对照组，生活质量、心功能改善情况高于对照组，且两组治疗期间不良反应发生率比较并无明显差异。盛洋等［14］研究显示，对照组给予酒石酸美托洛尔片治疗，试验组在对照组基础上给予静脉滴注左卡尼汀注射液治疗，治疗后，试验组半乳糖凝集素-3、糖类抗原125、N 末端脑钠肽前体水平均低于对照组，两组不良反应比较并无明显差异。 以上研究均表明，左卡尼汀治疗老年CHF的临床效果较好，且安全性较高。

左卡尼汀可以通过促进长链脂肪酸代谢、改善糖代谢、清除和缓解心肌FFA 及其有害产物的毒性等来提高心肌能量供给速率，缓解细胞内钙超载反应，降低心肌细胞H+水平，改善心肌缺血再灌注损伤情况，提高ATP 水平，进而有效纠正及维持心肌能量代谢正常，改善患者的心肌功能。且左卡尼汀对大多数老年CHF 患者较为耐受，但部分患者应用后仍会存在一定的不良反应发生风险，故临床上应综合考量患者病情后确定治疗方案，今后仍需大规模研究，以进一步证实左卡尼汀的安全性。