激素替代治疗在脑死亡捐献者器官维护中的研究进展

范鹏飞

天津市第一中心医院 300192

器官移植是目前挽救终末期脏器功能衰竭的唯一有效的手段，而脑死亡后器官捐献是捐献器官的主要来源方式之一。脑死亡发生后随着脑功能自主调节的永久性丧失往往伴随着一系列的生理学改变，包括细胞因子的释放、炎症反应及凝血系统的激活等等，进而出现低血压、尿崩症、播散性血管内凝血，从而影响各个脏器的功能。对脑死亡捐献者进行最优化的功能维护往往意味着挽救更多移植受者的生命。

在动物试验中随着脑死亡的发生腺垂体功能完全丧失，循环中的抗利尿激素、皮质醇激素以及甲状腺激素水平迅速下降，进而出现无氧代谢最终影响脏器功能，而给予动物进行特定的激素替代治疗则可以起到稳定血流动力学、纠正无氧代谢、改善脏器功能的作用。因此在对脑死亡捐献者进行脏器功能维护方面，除了与常规危重患者相似的呼吸、循环等维护外，激素替代治疗也被作为重要组成部分被时常提及。通常来说激素替代治疗包括甲状腺激素、加压素及糖皮质激素，尽管目前已广泛应用，但人类脑死亡状态与动物实验有所不同，比如部分捐献者因为脑外动脉的存在可以保证垂体前叶的血流进而保证部分甚至全部垂体前叶功能，因此脑死亡捐献者激素替代治疗目前仍存在一定的争议，本文就相关激素替代的方案及最新研究进展做一综述。

1 加压素

加压素是由垂体后叶分泌的，共有三个受体。V1受体位于血管平滑肌兴奋时可以收缩血管起到升压作用；V2受体作用于肾脏集合管上皮细胞内促进水的重吸收，起到抗利尿作用；V3受体作用于垂体前叶协同促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)以增加促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放。在脑死亡的捐献者当中加压素的缺乏是相当普遍的，在国外文献报道有超过50%以上的脑死亡患者因为加压素的缺乏最终出现了尿崩症[1]。而对于出现尿崩症的捐献者一旦不及时处理则可能出现严重的电解质紊乱、高渗血症甚至严重的循环衰竭进而影响捐献器官的功能。

尿崩症应尽早处理，尽可能在出现严重的循环衰竭及内环境紊乱之前处理。开始处理的指征通常是多尿[尿量≥3ml/(kg·h)]和或进行性升高的血钠水平。常用的加压素替代药物目前有两种，垂体后叶素及去氨加压素。

垂体后叶素同时具有兴奋V1受体及V2受体的作用，可以同时起到抗利尿及升压的作用，适合治疗合并循环不稳定的尿崩症患者。垂体后叶素是一种短效的药物，半衰期为10～35min，需要持续静脉泵入，通常推荐剂量为0.01～0.04U/min，用以控制尿量及提升血压。

去氨加压素高度选择性的兴奋V2受体，无血管加压的作用，适合治疗循环稳定的尿崩症患者以及顽固性尿崩症患者。去氨加压素是一种中长效药物，推荐的注射剂量为2～6μg/6～8h。因为高剂量(>0.3μg/kg)的去氨加压素具有增加血浆Ⅷ因子浓度、促进血小板聚集的作用，有文献称这种促凝作用可能会对捐献器官如胰腺及肾脏产生不良作用[2]，因此目前尚不推荐单次大剂量应用去氨加压素。

2 糖皮质激素

皮质醇激素的调节是由下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)作用于垂体前叶，垂体前叶释放促肾上腺皮质激(ACTH)，而ACTH作用于肾上腺皮质进而分泌皮质醇激素。皮质醇激素的受体几乎存在于机体的每个细胞，皮质醇激素与之结合后可以调节绝大多数生理系统，包括循环系统、新陈代谢、免疫系统以及炎症反应。

对于关于脑死亡捐献者糖皮质激素的替代问题目前仍存在着一定的争议。首先便是是否需要进行糖皮质激素替代治疗。推荐应用糖皮质激素对脑死亡的潜在捐献者进行替代治疗的理由是脑死亡患者存在下丘脑—垂体—肾上腺素轴(HPA)功能不全，补充糖皮质激素可以缓解“功能性”或“相对性”肾上腺功能不全或者起到抗炎及免疫调节等作用。然而在脑死亡患者是否存在因为HPA功能不全而出现ACTH以及糖皮质激素水平下降并无明确一致的意见[3]。最近的一些回顾性研究分析得出对于脑死亡捐献者的糖皮质激素治疗采取既不推荐也不反对的结论[4]。但是糖皮质激素在多种休克如感染性休克、失血性休克等当中均能观察到能够提升血压、恢复血管张力、缩短升压药应用时间。相似的研究在出现循环衰竭的脑死亡捐献者当中同样被观察到，在2014年的CORTICOME研究中Pinsard等[5]发现与对照组相比应用糖皮质激素组可以降低20%以上的升压药用量。因此目前在出现循环衰竭的脑死亡捐献者当中仍推荐应用糖皮质激素治疗。

其次关于糖皮质激素应用的剂量问题也存在着一定的争议。脑死亡后激活了炎症因子的瀑布反应，大量的炎症因子释放可以影响脏器功能及移植术后受者排斥反应的发生率。支持大剂量应用糖皮质激素的观点认为大剂量糖皮质激素可以调节供者的免疫功能，降低炎症反应从而改善受者移植器官的功能。在一项随机研究当中选取了100例脑死亡捐献者，其中50例给予甲强龙治疗(250mg静脉注射，随后100mg/h直至器官获取)，另一组予以安慰剂，发现相比对照组甲强龙组无论是血浆水平还是肝脏活检中均具有更低的前炎症因子表达水平[6]。但是最近的一篇meta分析表明对捐献者进行甲强龙预处理并不能减少肝移植术后急性排斥反应的发生率[7]。对于心肺捐献来说既往认为给予脑死亡捐献者大剂量糖皮质激素可以提高心肺的获取率、改善肺脏的氧合指数、减轻血浆中的炎症因子水平。但在Rajat等[8]的研究中发现与大剂量糖皮质激素相比小剂量糖皮质激素组在上述指标并无区别，在血流动力学维持上也无差别。而大剂量糖皮质激素的应用可以导致严重的高血糖，而高血糖(尤其是非糖尿病患者出现的应激性高血糖)可以导致渗透性利尿进而出现低血容量，同时长期高血糖可以出现难以控制的感染，进而影响捐献器官的功能与之后的存活率。因此目前推荐小剂量糖皮质激素(氢化可的松50mg静脉注射，10mg/h维持)进行脑死亡捐献者维护。

3 甲状腺激素

甲状腺体受下丘脑—垂体—甲状腺轴调控。当机体处于低代谢状态或者甲状腺素水平下降，将促进下丘脑释放促甲状腺激素释放激素(TRH)之后作用于垂体前叶分泌促甲状腺激素(TSH)，TSH作用于甲状腺组织合成及释放三碘甲状腺原氨酸(T3)及甲状腺氨酸(T4)，最终T3及T4进入细胞，在细胞内T4脱碘转化为T3起到相应的生物学作用。

在既往研究中发现人类脑死亡后通常会出现血浆游离T3浓度下降而对于血浆中其他甲状腺激素如TSH及T4浓度的变化描述并不一致。由此有文献认为在脑死亡捐献者中出现的甲状腺激素水平以及TSH水平的变化类似于其他危重患者出现的病态甲状腺综合征[9]，而对此需不需要处理目前仍存在争议。相关随机对照研究及meta分析提示甲状腺激素并不能改善捐献者的血流动力学，同时也不能提高捐献器官的数量以及质量[10-11]。

尽管关于在脑死亡捐献者当中应用甲状腺激素所带来的益处尚有争议，但是基于既往回顾性研究[12]，甲状腺激素仍被UNOS(United Network for Organ Sharing)推荐为心胸器官捐献者管理的临床路径之一。在其中比较著名的一篇回顾性分析回顾了UNOS 2000—2009年10年共63 953名脑死亡捐献者，发现应用T3/T4的脑死亡捐献者具有更高的器官获取率，多因素分析显示应用T3/T4是其独立影响因素，同时应用T3/T4也可改善移植物术后存活时间，但与受者存活时间无关[12]。Joseph等进行了一项2007—2012年为期5年的捐献者管理方案研究，命名为T4方案由T4联合甲强龙、胰岛素、葡萄糖组成，纳入141名头部枪伤的患者，最后结果为T4方案是器官捐献的独立预测因子，应用T4可以显著增加器官获取率[13]。最近的一篇文献Holndonner-Kirst等[14]的研究中显示在对捐献者进行甲状腺激素管理后可以对心脏移植受者术后生存时间具有有益的影响，尤其是对受者术后5年生存率也有有益的影响。尽管这项研究纳入的人群相对较少，但仍能直接推动这项干预措施。

Macdonald等[11]对既往关于甲状腺激素对捐献者管理方面的研究做了一个回顾发现了一个有趣的结果，所有回顾性研究均认为甲状腺激素对捐献者管理具有有利的影响，而随机对照实验均未观察到此类影响。很明显回顾性研究的结果是受多种因素所限，比如：在应用甲状腺激素管理的过程中缺乏随机双盲的管理、同时应用其他激素、在治疗的过程中给予其他可能影响血流动力学状态的干预措施、无法有效解释所有影响结果的因素等。而随机对照实验也存在着诸多限制比如整体样本量偏少、对于原本血流动力学稳定的捐献者进行干预所得结果有所偏差、缺乏合适的研究终点等。同时甲状腺激素的替代治疗并不能立刻发挥作用，因为基因转录以及随后的蛋白合成需要时间，而有的捐献者管理至获取时间过短也是影响结果的原因之一。因此相关指南[9]指出并不推荐常规对脑死亡捐献者进行甲状腺激素治疗，对于血流动力学不稳定和或对经过优化的血流动力学调整后(如容量负荷、血管活性药物、电解质调整等)仍存在边缘心功能(例如射血分数<45%)的潜在供心捐献者进行甲状腺激素治疗，但推荐等级较弱。

甲状腺激素的补充包括T3及T4两种类型。而关于T3和T4孰优孰劣目前尚无定论，既往认为因为T4需要转化为T3才能起到生物学作用，因此认为T3可能更快地逆转脑死亡患者出现的心肌顿抑、改善心肌的能量代谢进而增加心脏的射血分数。但是因为T4的费用更加便宜且缺少应用T3的经验，大多数中心选择T4治疗。目前关于T3与T4应用的对比研究非常少。Rajat Dhar等[15]将37名经过充分液体复苏仍需要血管活性药物的脑死亡捐献者随机分为T3组(16人)与T4组(21人)，结果发现无论在维持循环稳定还是改善心功能上T3组与T4组并无区别。关于甲状腺激素的剂量目前尚无太多争议，主要剂型分为T3及T4两种。T3的用法为4μg静脉注射之后3μg/h静脉维持，而T4则是20μg静脉注射之后10μg/h静脉维持。

4 小结

对脑死亡器官捐献者进行最优化的维护是扩大供体池、获取更多捐献器官以及取得最佳移植效果的关键因素之一。对于捐献者的维护除了常规的呼吸循环维护以及感染的控制外，尚有一些特殊的病理生理改变以及并发症需要处理，如：心肌顿抑、低温、张力性及低血容量性休克、尿崩症等[1]。基于脑死亡之后出现的大量炎症因子的释放以及伴随的下丘脑—腺垂体功能不全，激素替代治疗由来已久。而常规的由加压素、糖皮质激素以及甲状腺激素组成的鸡尾酒疗法，无论从应用时机与应用剂量目前仍存在一定的争议。期待着未来更多的大样本的随机对照研究，以进一步优化潜在捐献者的维护方案。