肝移植的出血及凝血围术期管理

张水军，王智慧（郑州大学第一附属医院肝胆胰外科，肝移植中心，河南 郑州450052）

因各种原因引起的终末期肝病，肝移植治疗已成为唯一有效方法，肝移植受者术前往往伴随严重的凝血功能紊乱和出血风险。同时，由于肝移植手术时间较长，操作复杂，术后有发生凝血功能异常和腹腔出血的倾向。肝移植术后腹腔出血、动静脉血栓形成严重影响受者生存率和生活质量，所以维持围术期凝血与抗凝系统的平衡、控制出血对改善患者预后显得尤为重要。

1 肝移植围术期凝血功能的病理生理改变

肝脏在出凝血功能中起着非常重要的作用，大多数促凝因子和抗凝因子在肝内合成及代谢。终末期肝病患者往往凝血功能较差，抗凝与促凝处于低水平的平衡状态，促凝、抗凝及纤溶等病理生理变化共同参与围术期各时段。

术前，终末期肝病患者肝细胞大量坏死，肝脏合成的凝血因子减少，同时伴随血小板数量减少、功能下降，纤溶活性增强，从而导致凝血功能紊乱，术前血液主要表现为低凝状态。

术中，出凝血功能复杂多变。与患者年龄，肝病严重程度、供肝质量及麻醉管理、外科手术操作等密切相关。在无肝前期，切除病肝的过程造成不同程度的渗血和出血,直接导致了凝血因子丢失,同时凝血与纤溶机制被启动,进一步消耗大量凝血因子及血小板，因此应给予促凝药物治疗。此期一般创面渗血严重，若患者同时合并门脉高压症、上腹部手术史或长期激素应用史等，术中出血并发症的发生风险及危重程度亦会增加。在无肝期，因无凝血因子合成，可导致严重的消耗性凝血功能障碍；同时体温保护欠佳、高乳酸血症和低钙血症也会加重凝血功能障碍。新肝植入早期，合成凝血因子功能尚未健全。新肝血流开放以后，大量肝素、类肝素物质从新肝进入受者体内，内源性肝素释放，进而导致的高肝素血症，缺血/再灌注损伤，酸性代谢产物大量增多均可导致低凝。同时新肝肝窦内皮细胞释放了大量纤溶酶原激活物，而新肝合成纤溶酶原激活物抑制因子能力减弱，从而引发纤溶亢进。所以肝移植术后早期凝血功能异常主要表现为异常出血。这种情况持续时间并不长，并可随着新肝功能逐渐恢复, 新的凝血因子补充入血，凝血功能开始缓慢好转。当早期移植肝初始功能不良时，严重凝血功能障碍可能持续存在。

术后，随着移植肝功能恢复, 凝血障碍逐步得到改善。术后新肝较快、较早地合成促凝因子, 较慢、较晚地合成抗凝物质，即促凝、抗凝以及纤溶机制的恢复次序与进程不尽协同, 这种凝血功能不同步的恢复、供肝质量、缺血/再灌注损伤程度、移植肝血流情况、药物、排斥反应及感染等因素容易导致高凝反应、造成肝动脉血栓形成［1］。

2 肝移植围术期凝血功能的监测

术中出血是肝移植手术的主要挑战之一，出血程度直接影响受者的预后，甚至威胁受者的生命安全。密切、动态监测凝血功能并根据监测结果实施有效的凝血功能管理是肝移植围术期管理的重要环节。各种检测凝血功能的方法特点不同，各有优势与不足，术中进行凝血功能检测时，应根据不同情况合理选择检测手段。通过对凝血系统全程的动态分析，鉴别出血原因，精准化、个体化地进行血液输注，以免造成血液资源的浪费。

推荐采用常规凝血指标进行凝血功能的筛查与评估, 包括血常规、凝血因子消耗的相关指标（PT、APTT、纤维蛋白原浓度等）、纤溶系统活化的相关指标（FDP、D-二聚体）等。对于存在明显凝血功能障碍的肝移植受者，推荐采用血栓弹力图（thrombelastogram，TEG）等检测技术进一步评价和分析凝血功能。TEG 可以动态反映血液凝固的整个过程,鉴别凝血障碍的原因，如凝血因子数量不足或功能下降、血小板功能下降、纤维蛋白原含量或功能异常或纤溶系统功能亢进等，能够反映体内凝血再平衡状态,评估出血风险更加敏感［2-3］。

3 肝移植围术期各阶段凝血功能变化的处理

肝移植围术期凝血功能处理的目标是通过及时监测和特定疗法，在避免血栓形成的同时尽量保持血液正常凝固性。肝移植围术期可输注血制品和改善凝血的药物来改善受者凝血功能，包括：红细胞、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、血小板、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、重组活化凝血因子Ⅶa、抗纤溶药物、维生素K 等。若可以用药物纠正，尽量避免应用血制品，因为输注血制品是肝移植不良转归的独立危险因素，输血可引发输血反应、输血相关肺损伤、过敏反应、溶血反应、低体温、高血钾、低血钙、酸碱失衡等。大量血制品的应用也会增加肝动脉血栓形成的发生率及术后感染率［4］。

术前：肝脏合成凝血因子减少,若合并慢性失血，凝血因子消耗增加，同时伴随不同程度的血小板减少及纤溶亢进，血液呈低凝状态。此期重点是应用促凝血物质，如新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物及重组活化凝血因子Ⅶa等。此期不宜过早纠正凝血功能，因为凝血因子半衰期较短，过早给予大剂量的外源性凝血物质，只能在短期内使凝血状态稍有好转，如无出血情况，一般不建议过早补充凝血因子［5-6］。

术中：肝移植术中对凝血功能的管理，应尽量在控制出血的基础上注意监测凝血功能、保温（＞35℃）、维持内环境稳定（pH ＞7.2、血浆离子钙＞1 mmol/L 等）、血流动力学稳定、药物和血制品的应用。① 无肝前期：此阶段与术前相似，主要是凝血因子缺乏。原发肝病导致的凝血因子合成减少、术中出血造成凝血因子及血小板的丢失。此阶段易发生消耗性凝血障碍与稀释性凝血障碍,应注意维持血流动力学稳定及水电解质、酸碱平衡；注意维护凝血反应环境，避免低钙血症，加强体温保护；注意个体化、针对性纠正凝血功能障碍。可以输入红细胞、新鲜冰冻血浆等血制品,以及纤维蛋白原、凝血酶原复合物和氨甲环酸等药品。同时,防止脆弱的凝血再平衡状态向低凝方向发展［7-8］。② 无肝期：凝血因子和血小板明显减少，同时由于内毒素增加，容易导致血管内凝血甚至播散性血管内凝血反应，凝血因子进一步消耗，进而加重低凝。此期由于缺乏肝脏对组织纤溶酶原激活剂的清除作用，而且纤溶抑制物水平下降，均可导致纤溶亢进。低凝状态和纤溶亢进导致此期容易出血。此期的出血不易控制，应尽量缩短无肝期或术中采用静脉－静脉转流技术。此外,由于经典原位非转流肝移植无肝期门静脉与下腔静脉血流受到全程阻断以及供肝保存性损伤等原因，无肝期输注过多促凝物质有引发肝内血管微血栓形成及肺动脉栓塞等潜在风险,故不主张过度纠正低凝性凝血异常。应根据检测情况慎用新鲜冰冻血浆、冷沉淀、血小板、纤维蛋白原、凝血酶原复合物及钙离子等。同时避免过多输注全血或红细胞。③ 新肝期：根据术区创面渗血和凝血检测情况制定处理方案：若创面渗血明显，可输注适量新鲜冰冻血浆；若创面渗血严重且PT、APTT、INR 升高1 倍以上，可适量给予凝血酶原复合物300 ～ 600 U。根据TEG 检测，合理调整凝血功能，应用抗纤溶药物(如氨甲环酸、6-氨基己酸等)来纠正。若活化凝血时间(activate clotting time，ACT)延长，可静注鱼精蛋白进行对抗。需要重视的是，此期应慎重应用改善凝血药物，控制创面渗血即可，不必要求PT、APTT、INR 正常。同时应注意维持体温和水电解质的平衡［9-10］。

术后早期：凝血功能逐渐恢复,血管吻合口附近一般易形成高凝状态,而肝动脉血栓形成的高发期是术后2 周内。大量促凝药物与血制品的输入易导致肝动脉血栓形成。因此，应避免过度应用促凝药及血制品，并根据监测结果适度使用抗凝血药物,如血小板解聚剂（如低分子右旋糖酐）或者小剂量肝素，避免血栓形成。若术后肝功能恢复良好，且无活动性出血，一般不建议用止血药。血栓一旦形成，处理十分复杂，其后果也更加严重。

综上所述，肝移植围术期出凝血功能复杂多变,不同时期出凝血障碍的发生机制、严重程度和调控措施各有不同。应高度重视凝血功能的监测和治疗，既要防止出血倾向，也要避免对低凝状态的纠正过度导致的血栓形成。因此，应对肝移植围术期进行科学、合理、有效的凝血功能管理。