肺移植受者的衰弱及其影响因素研究现状与进展

王宝燕，周海琴，闵群惠，裴友，黄珂瑶（南京医科大学附属无锡人民医院，江苏无锡 214023）

肺移植是治疗晚期肺病最有效的方法［1］。选择合适的候选者对肺移植的结果至关重要［2］。美国移植学会报告指出，移植候选者的风险评估中，需考虑其生理因素（包括衰弱）［3］，找出并干预导致衰弱的潜在可逆因素，可改善移植结果。同时更新了实体器官移植受者衰弱的概念——衰弱指数是基于与预期年龄缺陷相比较的可明确识别的缺陷（通过临床症状、功能障碍和实验室发现进行测量）。近年来肺移植衰弱的研究已成为国外研究热点，而国内相关研究较少。本文主要对肺移植受者衰弱的研究现状、评估意义、评价工具与影响因素进行综述，为后续肺移植受者衰弱的早期识别与干预提供依据。

1 肺移植受者的衰弱研究现状

1.1 国外现状：衰弱是一个复杂的多因素过程，其机制尚未得到充分的界定，是多系统、多因素相互作用的结果，已被国内外学者广泛接受。在某些情况下，例如肺移植前，使用客观和标准化的工具对衰弱进行量化可以帮助管理和分类决策［3］。研究指出，等待肺移植受者的衰弱是常见的，并且与肺移植后的死亡独立相关［4］，衰弱的终末期疾病患者和实体器官移植受者预后更差［5-6］。尽管衰弱患者的不良结局风险较高，但在肺移植手术前后，其衰弱程度是可以改善的［7］。Markle-Reid 等［8］认为包括躯体层面的躯体活动能力、营养状态、力量和体能消耗，心理层面的认知和情绪，社会层面的社会交流和支持等8 种危险因素会影响患者的衰弱。据报道，实施适当的干预措施可能会改善衰弱［9］。康复训练包括运动、营养和心理等干预，旨在增强机体功能锻炼，为将来的生理压力源（如手术）做准备［10-11］。研究表明，康复计划能够改善移植候选者的衰弱，并可能改善移植后的结果［11］。因此，全面整体地分析肺移植患者衰弱的现状以及相关影响因素，能够更好地为早期临床鉴别和干预提供参考。

1.2 国内现状：据2019 年中国器官移植发展报告，我国肺移植受者原发病前4 位分别为特发性间质性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、继发性间质性肺炎和尘肺，分别占37.0%、20.9%、11.0%、10.2%。国内对呼吸系统疾病患者的衰弱研究主要集中于慢性阻塞 性 肺 疾 病（chronic obstructive pulmoriary disease，COPD）患者。李会平等［12］指出，衰弱是一种身体、心理和社会领域融合的多维临床状态，是COPD 患者常见的病状之一。COPD 患者的衰弱发生率为6.6%～75.5%，伴有衰弱的 COPD 患者残疾和死亡风险增加。衰弱可能会降低 COPD 患者生活质量［12］。国内亦有文献指出，肝移植患者的衰弱与肝移植候补患者的病死率增加相关［13］，肾移植患者与肾移植受者移植功能障碍和死亡风险的增加有关［14］。但是，目前国内罕见其他肺移植主要适应证衰弱的研究，亦罕见有关肺移植围术期衰弱的相关研究。宁晓暄等［15］同样指出，衰弱是可以预防的，给予药物和（或）非药物干预能够延缓甚至逆转衰弱。

2 肺移植受者的衰弱评估意义

研究表明，术前衰弱和肺移植术后的死亡相关，肺移植术后出院时的衰弱与意外再住院的风险增加有关［4，6，16-18］。术前衰弱性评估可预测围术并发症、心脏及腹部手术后病死率，提供重要的发病率和病死率风险信息，能超出现有风险分层工具所能预测的范围［19］。尽管移植前有明显的功能障碍，衰弱的肺移植候选者在移植中仍获得了显著的好处。研究指出，除非能够更好地区分导致死亡风险增加的衰弱和移植后将逆转的晚期肺病引起的衰弱，否则衰弱本身不应被视为移植的绝对禁忌证，越来越多的年龄较大、并发症较多和功能受限的患者接受了肺移植手术［20］。2017 年，衰弱被美国移植学会纳入临床决策，尽管有研究结果支持了肺移植候选者衰弱评估的有效性和相关性，但衰弱与残疾、死亡之间关联的强度似乎因评估工具而异［16］。

3 肺移植受者的衰弱影响因素及相关测量工具

3.1 影响因素：影响衰弱的因素包括：① 年龄：随着人口年龄结构的变化，老年肺移植受者的比例不断增加，出现了许多并发症和功能障碍等［20］。尽管肺移植围术期管理内外科均取得了很大的进步，但仍有近20%的等待肺移植受者因疾病进展而死亡［21］，或术后处于并发症的高风险，如原发移植物功能障碍、感染和肾功能衰竭［22-23］。虽然众多的研究表明，老年患者比年轻患者疾病负担重，加剧了手术风险和围术期及术后资源利用率。然而，越来越多的证据表明，年龄不再是预测健康状况、疾病预后或死亡的依据，且在肺移植受者中，年龄＞65 岁的患者增长最快［20，24］。② 骨骼肌：35%的等待肺移植受者，缺乏活动、慢性缺氧和较长的机械通气持续时间是已知的导致肌生成抑制素停止分泌的诱因［15，25-26］。因肺功能恶化而住院的患者往往存在负氮平衡，可能是由于未满足高能量或蛋白质需求和/或类固醇，导致肌肉组织和能量的损失。肌肉减少症和身体功能越来越被认为与肺移植患者的功能储备、衰弱和不良健康结果的局限性相关。③ 营养：营养过低或过高均会使患者衰弱发病率增高。Madill 等［27］研究结果指出，等待肺移植受者移植前BMI ＜17 kg/m2或＞25 kg/m2在移植后90 d内死亡的风险增加。BMI ＞30 kg/m2已被国际心肺移植协会指定为相对禁忌证［2］。肥胖与移植后72 h内血清瘦素水平升高和严重的原发移植物功能有关，是一种急性肺损伤，是移植后早期死亡的主要原因［28］。④ 感染：术前等待肺移植受者中，IL-6、CRP 以及白细胞计数和单核细胞计数显著升高［4，29］。肺移植后，感染的风险增加［30］，这与高水平的免疫抑制和移植对宿主肺防御能力的不良影响有关，如咳嗽反射损伤和黏膜纤毛清除减少。此外，由于肺的去神经支配，患者的有效咳嗽和咳痰减弱，肺部痰液的积聚导致感染进一步恶化。研究指出，白细胞介素- 6、C -反应蛋白、肿瘤坏死因子-α 和趋化因子10 等与器官移植衰弱相关［23，31］。

3.2 测量工具：到目前为止，世界各地已经发明并使用了20 多种衰弱评估工具，但关于衰弱缺少一个公认的概念，也没有公认的衰弱风险评估工具的“金标准”。国内研究在引入国外衰弱量表后并对其进行文化调试和信效度检验，但由于缺乏多中心、大样本量研究的支持，一些汉化的衰弱量表信效度有待进一步研究证明。因此，创建一套适合我国肺移植受者的衰弱评估量表已经迫在眉睫。目前已经证明且应用较多的预测肺移植受者的效度工具是：衰弱身体表型（frailty phenotype，FP，即Fried 表）、简易体能状况量表（short physical performance battery，SPPB）［32-33］。且由于肺移植受者的衰弱与肌肉减少症以及营养状况密切相关，因此做好术前筛查也是非常重要的。

3.2.1 SPPB 量表：SPPB 是一种测量与生理储备相关的下肢功能的工具，其包括平衡、步行速度及坐站测验3 个方面［16，34］。每个方面的得分0 到4，总计得分0 到12，得分最低表明功能水平越低。SPPB得分≤7 定义为衰弱［35］。一项肺移植受者的衰弱队列研究指出［7］，移植后 6 个月移植前衰弱的受者SPPB 得分改善5.1%，非衰弱者保持稳定，移植后6 ～ 36 个月SPPB 得分总体上保持稳定，移植前衰弱与非衰弱者的变化相似。该研究表明，通过肺移植手术可以缓解患者术前衰弱的症状，并在术后6 个月内改善明显，而移植后6 ～ 36 个月趋于稳定。

3.2.2 Fried 量表：Fried 量表由体重下降、行走时间、握力、体力活动和疲乏5 个条目组成，每个条目得0 分或1 分，累计0 分为无衰弱，1 ～ 2 分为衰弱前期，3 分及以上为衰弱，该量表简单易操作且预测效度已得到广泛验证［36］。Fried 量表最常被用于评估肺移植候选者的衰弱，且国外研究指出肺移植候选者的术前衰弱普遍存在，术后早期得到了显著改善，并在移植术后6 个月后保持稳定［7］，随着移植后合并症的增加，衰弱有可能恶化［3］。

3.2.3 肌肉减少症筛查：目前，国际公认通过肌肉质量、肌力和肌肉功能（体力活动）的测定来诊断肌肉减少症［37］。2018 年欧洲老年人肌肉减少症工作组（EWGSOP2）提到肌肉力量、肌肉质量和身体表现的测量选择工具包括：①EWGSOP2 建议使用SARC-F 问卷，它是用一种便宜、方便的方法筛查肌肉减少症。② 骨骼肌力量：采用握力测试，它可以作为手臂和腿部力量测试的替代。椅子坐站测试（chair stand test 或chairrise test ）可以用来代替腿部肌肉（股四头肌群）的力量。③ 骨骼肌肌肉质量：常见上臂肌围（ARM CIRCUMFERENCE，AC）、三头肌皮褶厚度（triceps skinfold，TSF）和上臂肌围（arm muscle circumference，AMC）的测量，是一种比较经济便捷的测量方法。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和计算机断层扫描（CT）被认为是无创评估肌肉数量、质量的金标准。目前已有研究报道应用腰椎、胸椎肌肉横截面积来测量肌肉质量，然而，这些工具在初级保健中并不常用，因为设备成本高，难以携带，而且需要训练有素的人员来使用这些设备。④ 大腿肌肉测量：大腿中部肌肉面积与全身肌肉体积的相关性大于腰肌面积。

3.2.4 营养不良的评估与筛查：营养不良的终末期肺病患者大都存在肌肉减少和衰弱，对患者进行相关营养评估并实施针对性干预措施，对改善患者的衰弱有帮助。营养不良风险筛查主要包括：① 体质量指数（body mass index，BMI）为体重（kg）/身高（m2），是评估个体营养状况的可靠指标，但并不能准确地评价等待肺移植受者的营养状态，只能作为参考。② 实验室检查指标：血清白蛋白、前白蛋白水平代表人体内蛋白质的储存，最广泛使用的营养状态指标与肺移植受者的术后并发症有关［38］。此外，还有血清胆固醇指标也可以反映患者的营养状况。③ 营养筛查工具：营养筛查不但能帮助判断患者的营养状态，还能预测等待肺移植受者的预后。目前中华医学会肠外肠内营养分会列举了4 种常用营养筛查工具［39］，包括营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）、主观全面评定法（Subjective Global Assessment，SGA）、微型营养评价（mini nutritional assessment short-form，MNA-SF）和营养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）。

4 小 结

由于影响衰弱的原因具有复杂性，针对改善肺移植受者衰弱的护理措施仍处在探索阶段。国外关于移植衰弱的共识认为运动和营养干预是未来肺移植衰弱管理的研究领域。目前国内针对肺移植人群衰弱的研究鲜见，也鲜见相关干预性研究，建议临床护理人员在常规临床操作中使用衰弱测量工具识别肺移植受者的衰弱，分析国内肺移植受者的衰弱轨迹，找到导致受者衰弱的障碍因素，并从运动训练及营养干预角度，根据不同受者的衰弱特点采取个体化干预。