联合或交替使用解热镇痛药的处方分析

米 洁，李 媛，李 洋，段紫云，成 华(西安市儿童医院药学部，西安 710003)

发热是年龄<5岁儿童最常见的急诊就诊与住院原因。世界卫生组织(WHO)和各国权威机构对全球儿童推荐的安全的解热镇痛药物为对乙酰氨基酚和布洛芬。目前关于解热镇痛药联合/交替使用方案尚存在争议，临床上多单独使用一种退热药。然而，国外解热镇痛药联合/交替使用率高达67%[1]，国内没有相关的数据报道。但从临床实践来看，家长有迫切希望患儿体温恢复正常的需求，加上我国医患关系紧张，解热镇痛药联合/交替使用的情况也非常普遍。西安市儿童医院为我国西北地区最大的儿童专科医院。作者对本院急诊科布洛芬与对乙酰氨基酚联合/交替使用处方进行分析，探讨儿童解热镇痛药联合/交替给药方案的安全性和有效性。

1 资料和方法

1.1 研究对象 抽取本院急诊科2019-01-01至2019-12-31使用对乙酰氨基酚和/或布洛芬的处方。本院对乙酰氨基酚制剂为上海强生制药有限公司生产的对乙酰氨基酚口服混悬液(100 ml∶3.2 g)；布洛芬制剂为北京韩美药品有限公司生产的布洛芬混悬液(100 ml∶2 g)和山西迈迪制药有限公司生产的右旋布洛芬栓(50 mg×12粒)。

1.2 研究方法 根据处方中对乙酰氨基酚和布洛芬的使用情况分为两组：两药在同一张处方为联合/交替组，处方中仅一种解热镇痛药的为单一用药组。分析两组患者的基本信息和用药情况，按照国际疾病分类标准(ICD-10)统计患者的临床诊断，探讨联合/交替使用解热镇痛药的安全性和有效性。

1.3 观察指标 采用回顾性研究方法，分别统计患儿的年龄、性别、处方金额和临床诊断相关信息。

2 结 果

2.1 患儿一般情况 收集到使用对乙酰氨基酚和/或布洛芬的处方共计6691张。联合/交替组处方数为120张(对乙酰氨基酚联合/交替使用布洛芬混悬液36张，联合/交替使用布洛芬栓剂84张)，占总处方的1.79%；单一用药组处方数为6571张(对乙酰氨基酚2218张，布洛芬混悬液2875张，布洛芬栓剂1478张)，占总处方的98.21%。两组处方的患儿年龄、性别基本信息见表1。

表1 两组患儿的基本信息Table 1 Basic information of children in the two groups of children

2.2 基本信息比较 联合/交替组和单一用药组患儿的平均年龄为(3.69±2.62)岁和(4.58±2.15)岁，处方金额分别为(78.78±86.16)元和(55.89±75.55)元。统计并比较两组处方患儿的年龄、性别及处方金额，与单一用药组比较，联合/交替组患儿年龄更小，处方金额更高，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患儿的男女比例无显著差异(P>0.05)。

2.3 临床诊断比较 根据WHO颁布的国际疾病分类标准(ICD-10)合并同类诊断，对两组处方患儿的临床诊断分布进行统计分析。结果两组患儿在呼吸系统疾病、消化系统疾病、传染病及寄生虫病诊断分布上无显著差异(P>0.05)，联合/交替组患儿热性惊厥诊断占比显著高于单一用药组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿的临床诊断比较Table 2 Comparison of the clinical diagnosis between the two groups of the children [例(%)]

3 讨 论

3.1 处方药物分析 从处方组成来看，单一用药组中使用布洛芬混悬液的处方最多，右旋布洛芬栓处方最少。但联合/交替用药方案中，对乙酰氨基酚联合/交替使用右旋布洛芬栓的处方多于联合/交替使用布洛芬混悬液的处方。可见，临床医师在联合/交替给药方案上持保守态度，认为通过不同给药途径的联合/交替方案更安全。但需要注意的是，布洛芬栓剂与口服制剂虽是不同给药途径，两者成分却是相同的。栓剂通过直肠给药，仅吸收途径与口服给药不同，但最终进入全身血液循环，代谢和排泄途径与口服给药无异，并不能减少药物的全身药品不良反应 (adverse drug reactions, ADRs)。此外，栓剂的药物剂量固定，无法与口服制剂一样按照患儿的具体年龄、体重计算精准给药剂量，对于儿童人群用药风险更大。因此，临床药师建议，在能口服的情况下尽量选择口服制剂，对无法口服给药的患儿再选择栓剂。另外，很多中成药和复方制剂中均含有对乙酰氨基酚，需警惕重复成分剂量叠加导致用药安全事件。

3.2 基本情况分析 从年龄分组来看，联合/交替组患儿平均年龄显著小于单一用药组(P<0.05)。这可能与儿童年龄小，体温调节中枢不完善，体温不易控制有关。加上家长对婴儿体温过高的担心和焦虑，更迫切期望使用联合/交替退热方案以达到快速退热效果。两组处方的患儿性别无显著差异(P>0.05)，联合/交替组处方平均金额显著高于单一用药组(P<0.05) ，患者医药负担更重。

3.3 临床诊断比较 联合/交替组临床诊断为热性惊厥的处方比例更高(P<0.05)。相关指南指出[2-4]，解热镇痛药仅能改善患儿舒适度，但不能防止热性惊厥发作，也不会降低热性惊厥复发的风险，特别对于单纯性热性惊厥不推荐预防使用解热镇痛药。因此，将交替/联合退热方案用于热性惊厥的预防和治疗是无依据的。

3.4 联合/交替给药方案的安全性 对乙酰氨基酚和布洛芬同为非甾体抗炎药，但作用机制略有不同。对乙酰氨基酚通过抑制中枢神经系统环氧合酶3(COX-3)合成前列腺素而发挥作用[5-6]，过量则会引起肝毒性。其肝毒性与多次超治疗剂量(即>15 mg/kg)使用或4 h内多次使用安全剂量有关[1]。而布洛芬非选择性地抑制环氧合酶2(COX-2)合成前列腺素，过量会引起肾损伤。对于伴脱水，存在肾脏疾病或同时使用其他肾毒性药物的患者，肾毒性的风险更大[1]。因此，联合/交替给药方案虽同时使用两种药物，但单一品种总剂量和频次并未超过单日最大量，对于肝、肾功能正常且无循环障碍的患儿是不会导致肝、肾损害的。另外，对乙酰氨基酚相比于布洛芬退热更快，而布洛芬退热持续时间更长。对阿司匹林过敏者，胃溃疡出血、水痘和腹泻患儿应优先选用对乙酰氨基酚[1]。因此，两药交替/联合使用会弥补单药的不足，但给药方案复杂化可能会导致家长给药混乱以致给药错误，易引发用药安全事件的发生。因此，药师需做好用药交代，特别要告知患儿家长两药给药时间间隔和各自剂量，最好能记录每次用药的品种、剂量和时间，以免同一种解热镇痛药服用间隔<4 h或一日超过4次。由于本研究分析的是急诊处方，因此无ADRs相关信息。目前虽未收集到不良事件相关数据，但仍需要进一步的研究来评估交替/联合使用解热镇痛药方案的安全性。

3.5 联合/交替给药方案的有效性 2008年中国儿童发热诊断和处理指南[7]推荐对严重持续性高热患者采用解热镇痛药交替使用的方法。2016年指南更新[8]，不再推荐联合/交替法用于儿童退热，不推荐的原因主要是此方法不能改善患儿舒适度。意大利相关指南[9]也不建议联合/交替法，主要是考虑到缺乏相关安全性试验，担心方案可能会增加给药剂量不准确的可能性。2019年发布的英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)指南[10]虽不建议两种药物联用，但是当患儿痛苦持续或在下次给药前再次发热，可考虑交替使用。近年来，国内外相关指南[8-10]大多不推荐联合/交替使用解热镇痛药方案，主要由于该方案改善舒适度不明显，且可能存在安全隐患，但相关指南均肯定了联合/交替方案的退热效果。有文献[11-12]报道，对于发热儿童，联合/交替用药组比单一用药组体温下降速度更快，退热时间更持久。

3.6 用药建议 发热并非一种疾病，它是一种有助于机体对抗感染的正常生理反应。因此，用解热镇痛药只是对症治疗，目的是缓解患儿的不适，但对原发疾病并没有改善。使用解热镇痛药可能会掩盖病情，导致热型不规则，因此纠正病因重于退热。一般发热患儿不建议首选交替/联合方案。若单一药物退热不理想，患儿精神状态差并且反复持续高热，特别是在下次给药前再次发热，可根据情况酌情使用联合/交替疗法。采用联合/交替给药方案时应严格掌握药物剂量和给药时间间隔，警惕可能发生的ADRs和用药错误。