临床药师干预对经皮冠状动脉介入术后老年患者使用替格瑞洛的疗效与安全性的影响

李志婷，李晓烨，冯六六，李应敏，陈 蔚*

(1.上海市杨浦区市东医院药剂科，上海 200438；2.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032；3.上海市杨浦区市东医院心血管内科，上海 200438)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是急性心肌缺血引起的一组临床综合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛[1]。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗是目前治疗ACS的主要手段，而抗血小板治疗是PCI术后预防血栓栓塞的重要措施。根据相关指南推荐，若无禁忌症,PCI围术期抗栓药推荐替格瑞洛。替格瑞洛在降低ACS患者联合终点事件(包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中)发生率上也有明显优势[2]。

替格瑞洛是一种新型P2Y12受体抑制剂，抑制血小板作用强，起效快，多个诊疗指南将其推荐为抗血小板治疗首选药物，但替格瑞洛在临床使用时常引起出血、呼吸困难、心率减慢等药品不良反应(ADRs)[3]。可累及多个系统/器官，如呼吸系统、消化系统、心血管系统、皮肤及皮下组织等。因此，在替格瑞洛用药过程中需加强用药指导及监测。本研究旨在明确临床药师的干预对替格瑞洛在临床使用的疗效及安全性的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择2019年3-12月上海市杨浦区市东医院心血管内科收治的突发心肌梗死、心绞痛等诊断的127例老年患者为研究对象，所有患者均行紧急或择期PCI治疗。本研究获得上海市杨浦区市东医院伦理委员会审批同意，所有入组患者都签署书面的知情同意书。按随机序列法将患者分为干预组(n=65)和对照组(n=62)，两组在文化程度、年龄、性别、合并症、实验室指标及合并用药等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性，见表1。两组患者均按照常规治疗方案进行降压、调血脂、改善心功能等治疗。

表1 两组患者的临床资料比较Table 1 Comparison of the clinical data between the two groups of patients

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)诊断为心肌梗死、心绞痛或心电图ST段抬高、心肌酶改变并选择紧急或择期PCI治疗；(2)年龄>65岁；(3)在PCI治疗围手术期或术后首次服用替格瑞洛；(4)出院后门诊随访过程中长期服用替格瑞洛，依从性好。排除标准：

(1)有冠状动脉支架植入术史；eGFR：估算肾小球滤过率；NT-proBNP：N端前脑利钠肽；Hb：血红蛋白；PT：凝血酶原时间；ALT：丙氨酸转氨酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；CCB：钙离子通道拮抗剂；PPI：质子泵抑制剂

(2)有恶性肿瘤、出血性疾病或凝血功能异常者；(3)伴有严重心力衰竭或严重肝、肾功能异常者；(4)急性感染的患者；(5)入院后行PCI治疗，只在术前服用替格瑞洛，术后使用其他抗血栓药或门诊随访过程中更换服用其他抗血栓药者；(6)拒绝接受临床药师用药指导的患者等。

1.3 研究方法 干预组：药师给予患者或家属具体的用药指导，宣教重点有替格瑞洛服用频次、剂量、服药注意事项、药物相互作用、常见的ADRs等，强调遵从医嘱用药的重要性。老年患者嘱托其家属密切监测患者情况，若发生严重ADRs需及时来院就诊，不可自行停药或换药。具体宣教内容：患者服用替格瑞洛片每次1片，每日2次，定时服用，饭前饭后均可。对于无法整片吞服的患者，可将药片碾成粉末与水混合饮用。服药期间可能出现头晕、意识模糊、呼吸困难等症状，更易引起出血，居家治疗应注意避免受伤，可使用软毛牙刷或电动剃须刀等。与多数感冒药同服可增加出血风险，若进行拔牙等手术需提前告知医师正在服用本药。不可随意停用药品，否则会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。患者若出现严重出血、呼吸困难等症状，应立即来院就诊，出院后每月通过电话及药师门诊随访。

对照组：患者出院时由临床医师和护士给予常规的出院宣教，药师不再给予专门的用药指导。

1.4 研究内容 患者出院后1个月、3个月、6个月以及1年内，通过心内科门诊、药学门诊随访和患者再入院情况，以两组患者心脏超声、血常规、心力衰竭指标、凝血指标等结果作为主要观察指标，以左心房内径>40 mm、左室射血分数<40%、发生主要心血管不良事件 (major adverse cardiac events, MACE)[4]再入院(包括支架内再血栓、再发心梗、心绞痛、脑卒中、其他血管病变等)作为次要观察指标。

观察出血和其他ADRs的发生情况：(1)观察两组患者PCI术后出血事件，包括手术部位血肿、牙龈(鼻腔)黏膜出血、皮肤瘀斑、消化道出血(黑便、大便隐血试验阳性等)、血红蛋白下降明显(血红蛋白下降>50 g/L)等；(2)其他ADRs，包括呼吸困难、头晕或意识模糊、心律减慢等。绘制Kaplan-Meier生存曲线，观察两组患者发生心血管不良事件(血栓和出血)的差异。

2 结 果

2.1 两组患者心功能及主要心血管不良事件发生情况比较 PCI术后出院1年内，干预组和对照组患者左心房内径、左室射血分数及发生MACE再入院方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者心功能及主要心血管不良事件发生情况比较Table 2 Comparison of the cardiac function and major adverse cardiac events between the two groups of patients

2.2 两组患者ADRs发生情况比较 两组患者术后一年内，干预组出血事件发生率为9.2%，对照组为22.6%，干预组显著低于对照组(P=0.039)。干预组其他ADRs发生率为6.2%，对照组为17.7%，干预组显著低于对照组(P=0.043),见表3。

表3 两组患者出血事件及其他药品不良反应发生情况比较Table 3 Comparison of the incidence of bleeding events and other adverse drug reactions between the two groups of patients

2.3 两组患者累积风险发生情况比较 对两组患者在PCI术后1年内发生的MACE及出血事件进行累积风险分析,干预组共发生22例，对照组34例，两组患者的MACE和出血事件发生率差异有统计学意义[HR=0.539，95%CI(0.314～0.925)，P=0.023]，见图1。

图1 两组患者主要心血管不良事件和出血事件累积发生率的比较Figure 1 Comparison of the cumulative incidence of major adverse cardiac events and bleeding events between the two groups of patientsMACE：主要心血管不良事件

3 讨 论

PCI术后双联抗血小板治疗可显著降低心脑血管不良事件，目前已成为治疗ACS的基石。研究表明，替格瑞洛在降低ACS患者联合终点事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中发生率)上有明显优势[5]。但替格瑞洛目前在老年患者中的用药经验仍有不足。老年患者常合并其他系统疾病，在临床治疗中，不仅要考虑到治疗效果，还要考虑用药安全性。有文献报道，长期应用替格瑞洛会增加出血事件风险[6]。有实践表明[7-8]，临床药师在患者治疗期间的干预可改善药物的治疗效果，提高治疗的有效性及安全性，促进临床合理用药。

在研究中发现，干预组患者出血及其他ADRs发生率显著低于对照组，干预组的MACE发生率也显著低于对照组(P<0.05)，提示临床药师的干预可提高患者用药的安全性，减少ADRs，降低患者心血管不良事件的发生。老年慢性病患者用药依从性较差，通过药师干预、加强用药教育可使老年患者的用药依从性明显提高[8]。本研究中，临床药师为患者详细说明抗血栓药使用方法、服药注意事项、药物相互作用、常见的ADRs等内容，强调用药依从性的重要性，经过多次的用药指导与随访沟通，患者ADRs发生率降低，也反映了患者对药师干预的接受度较好及对药师用药指导的认可。王进等[9]也报道了临床药师通过专业的临床用药指导可保证急性脑梗死介入术后患者正确、合理地使用药物，明显改善患者用药依从性，降低ADRs发生率。药师关注患者全程治疗用药，用专业的药学知识服务于患者，既是药师的工作职责，也体现了药师的价值。

本研究结果表明，临床药师干预可以减少PCI术后老年患者出血等ADRs的发生，可为临床药师指导患者安全、有效使用抗血栓药提供一定的参考。但是本研究时间较短，今后仍需收集更多样本量来开展进一步研究。