抗癫痫药物对婴幼儿骨代谢的影响

陈丽婷，曾甲斌，柯钟灵，林 希，陈素清，吴 斌

据世界卫生组织报道，全球大约有6 500万癫痫患者，我国癫痫患病率约为0.715%[1]。各个年龄段的人群均可罹患癫痫，但以婴幼儿及儿童的患病率最高。虽然目前癫痫有许多可供选择的治疗方法，包括迷走神经刺激(vagal nerve stimulation，VNS)、外科手术和生酮饮食等，但采用抗癫痫药物治疗始终是首选。研究发现，50%以上服用抗癫痫药物治疗的患者存在骨代谢异常[2]，提示抗癫痫药物与骨质疏松、骨折等密切相关[3]。儿童期及青春期是骨骼发育、骨骼骨矿化的高峰期，其骨骼的生长发育对其将来成年后的身高、运动及生活等极为重要，因此，抗癫痫药物对此时期骨代谢的影响备受关注，近年的研究也多集中于此时期的患儿[4-5]，只有极少数研究关注了婴幼儿[6]。然而，骨骼发育是一个连续的过程，婴幼儿期的骨代谢异常也可能造成严重后果，如出现佝偻病、骨骼发育畸形等。本研究拟通过对癫痫婴幼儿骨代谢生化指标的评估，探讨抗癫痫药物对婴幼儿骨代谢的影响，为临床诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2015年9月-2019年9月就诊于笔者医院的癫痫患儿32例作为研究组，男童14例，女童18例，年龄(20.44 ±11.26)个月(3～36个月)，病程1周～33个月。癫痫诊断参照国际抗癫痫联盟2010癫痫和癫痫综合征的分类诊断标准[7]。癫痫发作类型：部分性发作21例，全面性发作11例。视频脑电图检查：正常脑电图2例，1例 Rolandic区大量放电，其余为少量尖波、尖慢波；影像学检查：头颅MRI示结构性改变2例，其中结节性硬化1例，大脑皮层发育不良1例。患儿均服用奥卡西平、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。

另收集同期初诊尚未开始治疗的癫痫患儿22例作为对照组，男童11例，女童11例，年龄(18.09±10.12)个月(3～36个月)，病程1～7 d。两组患儿还需符合下列标准：(1)从出生后10 d～2岁均规则服用维生素D 400 IU/d；(2)研究组使用抗癫痫药物治疗>1周，对照组病程<1周；(3)排除其他影响骨代谢的内分泌系统疾病(如佝偻病、骨发育不全、甲状腺疾病以及严重的肝肾疾患等)；(4)正常饮食和活动。本研究经笔者医院伦理委员会批准，患儿监护人均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 抗癫痫药物如下：奥卡西平口服混悬液(曲莱，瑞士诺华制药有限公司)；丙戊酸钠口服溶液[德巴金，赛诺菲(杭州)制药有限公司]；左乙拉西坦口服溶液[开浦兰，优时比(珠海)制药有限公司]；托吡酯片(妥泰，西安杨森制药有限公司)。研究组进一步分层：根据用药时间的长短分为≤1 a组及>1 a组；根据用药的种类分为单药治疗组(只使用上述药物中的1种)及多药治疗组(使用≥2种上述药物，联用≥1个月)。药物剂量根据说明书使用，用药时间1周～33个月，中位数为4个月。单药治疗组进一步进行亚组分析，根据所服用药物分为丙戊酸钠组和奥卡西平组，而左乙拉西坦及托吡酯单药治疗患儿例数少，未再进行亚组分析。

1.2.2 采集血清样本 患儿于清晨采集空腹静脉血3 mL，室温静置后于3 000 r/min下离心10 min，留取血清样本，置于-20 ℃冰箱中保存备用。

1.2.3 骨代谢生化指标 总1型胶原氨基端延长肽(total N-terminal propeptide of type 1 procollagen，TP1NP)、β胶原降解产物(β-collagen specific sequences，β-CTX)、25羟基维生素D(25-hydroxy-vitamin D，25-OHD)、N端骨钙素(N-terminal midfragment of osteocalcin，NMID)的检测采用电化学发光法进行。

2 结 果

2.1 骨代谢指标比较 两组患儿血清中的TP1NP、β-CTX和25-OHD水平比较，差别均无统计学意义(P>0.05)，但研究组的NMID水平较对照组高，差别有统计学意义(P=0.01，表1)。

2.2 抗癫痫药物不同疗程对骨代谢的影响 ≤1 a组(25例)与>1 a组(7例)的β-CTX、25-OHD和NMID水平差别均无统计学意义(P>0.05)，两组间的TP1NP水平差别有统计学意义(P=0.03，表1)。

2.3 单药治疗组与多药治疗组骨代谢指标比较 单药治疗组23例，男童8例，女童15例，年龄(20.04±11.49)个月，用药时间中位数4个月；多药治疗组9例，男童6例，女童3例，年龄(21.44±11.25)个月，用药时间中位数6个月。两组在性别、年龄、用药时间上差别无统计学意义(P>0.05)；两组的TP1NP、β-CTX、25-OHD、NMID水平差别均无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.4 丙戊酸钠组与奥卡西平组骨代谢指标比较 丙戊酸钠组13例，男童4例，女童9例，年龄(22±10.99)个月，用药时间中位数4个月；奥卡西平组7例，男童2例，女童5例，年龄(15.86 ±11.94)个月，用药时间中位数8个月。两组在性别、年龄、用药时间上无明显差异；两组的TP1NP、25-OHD、NMID水平比较,差别无统计学意义(P>0.05)，但丙戊酸钠组的β-CTX较奥卡西平组高(P<0.05，表1)。

表1 不同分组组间骨代谢指标比较

3 讨 论

癫痫是小儿神经系统的常见疾病之一，首选抗癫痫药物治疗。但抗癫痫药物已被证实与儿童和青少年的骨密度降低有关[8]，而儿童生长发育相关的身高、体质量、营养和认知状况与骨代谢密切相关[9]。抗癫痫药物的使用是癫痫儿童维生素D缺乏和骨骼健康受损的重要危险因素之一，建议对服用抗癫痫药物治疗的儿童进行骨代谢监测并补充维生素D[10]。维生素D缺乏也会影响婴幼儿的骨发育或导致一些非骨代谢相关的疾病，如肌无力等[11-12]。

骨骼的形成是一个动态吸收和分解的过程，骨代谢相关指标中，TP1NP水平作为一个可靠的成骨标志物，反映了胶原合成的速度；NMID是骨钙素中的稳定成分，主要负责维持正常的骨矿化速度；TP1NP及NMID是骨形成标志物；β-CTX是Ⅰ型胶原降解的特异性标志物，是骨吸收标志物[13]；25-OHD是反应血中维生素D水平的敏感指标。这些骨转化标志物均可用来监测骨形成和吸收的速度，是反应骨代谢的敏感指标[14]。

本研究发现，研究组的骨代谢指标TP1NP、β-CTX和25-OHD与对照组比较无明显差异，但NMID水平较对照组明显升高，提示其骨合成活跃，与文献报道一致[15-17]。Papassava等[16]的研究发现，使用丙戊酸钠、奥卡西平、拉莫三嗪等抗癫痫药物治疗的患者，NMID水平升高。鞠俊[15]的研究亦发现，拉莫三嗪单药治疗组与未治疗组比较，NMID水平明显升高，认为癫痫疾病本身可引起骨胶原类骨质骨架的代谢障碍，进而影响骨的矿化作用，故癫痫控制后，NMID水平升高。上述研究提示，抗癫痫药物及癫痫疾病本身均可能影响患儿的NMID水平，进而影响骨代谢。

药物的疗程不同对骨代谢的影响可能不同。本研究显示，使用抗癫痫药物>1 a的婴幼儿，其TP1NP水平降低，骨合成能力下降，提示抗癫痫药物使用时间越长，对婴幼儿骨代谢的影响越明显。这与上述的抗癫痫药物对儿童骨代谢影响的结果一致[18]。癫痫是慢性疾病，需长期使用癫痫药物治疗，故对长期用药的婴幼儿需注意监测和评估骨代谢指标。

除药物疗程外，药物种类的多寡对骨代谢的影响亦可能存在差异。既往研究发现，多药治疗的患儿骨密度降低的风险较单药治疗的患儿明显升高[19-20]。Saket等[21]的研究发现，多药治疗的患者25-OHD水平明显下降。本研究显示，单药或多药治疗对婴幼儿骨代谢的影响并没有差异，可能与多药治疗组的病例数较少有关。

另外，不同药物对骨代谢的影响也不同。丙戊酸钠是传统的抗癫痫药物，可能通过直接激活孕烷X受体途径增加了CYP24A和CYP3A4的基础和维生素D诱导的表达，导致维生素D分解代谢，从而降低其活性，对骨代谢产生影响[16]。多数研究认为，丙戊酸钠会影响骨代谢，导致骨密度降低，甚至骨折等[6,22]。奥卡西平是新型的抗癫痫药物，对骨代谢是否有影响仍存在争议。部分研究认为，奥卡西平能够降低血液中的25-OHD及钙离子，影响骨吸收[2,23]；另一些研究认为，奥卡西平对骨代谢没有影响[5,15]。本研究发现，与奥卡西平组比较，丙戊酸钠组的β-CTX水平较高，提示丙戊酸钠组较奥卡西平组骨吸收更为活跃，说明丙戊酸钠对骨代谢影响更为明显。

本研究纳入的对象主要为婴幼儿，受到年龄限制，且多数患儿的病程及服用药物时间均较短，无法深入评估病程及药物疗程对骨代谢的影响，但以抗癫痫治疗1 a为界，已发现其骨合成能力受影响。为了严格控制补充维生素D对骨代谢的影响，仅纳入完全按婴幼儿保健要求补充维生素D的患儿，病例来源受限，病例数较少，有待将来大样本的病例对照研究进一步明确。