度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎初步临床观察

顾建青，高翔，孙劲旅，曾跃平

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种常见的慢性炎症性皮肤病，以反复发作的慢性湿疹样皮损为主要表现，伴有显著的皮肤干燥和瘙痒[1]。AD发病是在遗传因素和外界环境共同作用下，导致表皮屏障功能障碍及免疫系统失调[2]，临床研究发现，大约1/2的AD患者，尤其是重度患者会出现哮喘，2/3的患者会出现过敏性鼻炎[3-4]。特应性皮炎在过去几十年中发病率显著上升，成为全球关注的公众卫生问题。据世界变态反应组织估计，AD在儿童的发病率高达15%～30%，成人为2%～10%[5]。AD不仅严重影响患者的生活质量，包括影响睡眠、导致焦虑抑郁等，特别是对儿童的生活质量影响更为严重，而且给患者的家庭和社会带来了沉重的经济负担[5-7]。

目前研究证实，在AD炎症中，2型辅助性T细胞(Th2)类型的细胞因子，如白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-13、IL-5和IL-31等发挥了重要作用。其中IL-4受体(interleukin-4 receptor，IL-4R)途径则是关键通路，IL-4和IL-13通过与IL-4R结合主导调节AD的过敏性炎症。(IL-4/IL-13)/IL-4R轴能促进Th2分化，介导过敏性的适应性免疫反应[8]，它还能激活靶器官中的效应通路，包括肺，皮肤和肠道等引起各自独特的临床表现[9]。因此，针对IL-4R轴的研究药物成为阻断过敏性炎症反应和改善过敏性疾病症状的重要手段。

度普利尤单抗(dupilumab)是一种能结合IL-4R α亚单位人源化单克隆抗体，是第一个靶向IL-4R的生物制剂。度普利尤单抗能阻断IL-4和IL-13的共有受体成分，抑制信号传导，降低过敏性疾病2型炎症因子的表达[10]。度普利尤单抗2017年3月在美国获批用于治疗局部治疗药物控制不佳的成人中重度AD患者，在日本已用于现有治疗无法控制的成人AD患者，在欧洲，度普利尤单抗适用于中重度成人AD患者。已有临床试验证实，单用度普利尤单抗或联合外用皮质激素能显著改善AD的严重程度，减轻皮肤感染，减少复发，且除了局部注射反应和结膜炎以外，安全性与安慰剂类似[11-12]。

度普利尤单抗于2020年6月在我国获批用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度AD。该药在中国人群的疗效及不良反应还需要在真实世界研究中得到印证，本文将本研究组近期使用度普利尤单抗治疗AD患者的临床疗效和不良反应进行总结和分析，以提高临床医生对该药实际应用情况的认识。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究为开放性、多中心临床研究，选择2020年8月至12月在北京协和医院变态反应科、皮肤科以及青岛大学附属医院变态反应科门诊就诊的AD患者，所有患者均符合相应AD的临床诊断标准[1]，且所有患者或者患者监护人均签署书面知情同意。

入选AD患者均为中重度，病程至少满1年，且在入组前半年内对原有局部和系统药物治疗反应不佳，基线期湿疹面积和严重程度指数(eczema area and severity index，EASI)评分≥16。

所有患者入组后均接受度普利尤单抗治疗，首次600 mg皮下注射，之后每2周300 mg皮下注射，疗程共16周。每2周随访1次，每次随访时在继续保持外用保湿剂的同时根据患者皮损和瘙痒症状缓解情况，逐渐减少外用药物和系统性用药，没有患者因症状加重而采取升级治疗。

1.2 评价方法

临床疗效评价：每2周采用EASI评分和瘙痒数值评分量表(numerical rating scale，NRS)以及皮损照片记录评估临床疗效。

实验室评价：监测血清总IgE，外周血嗜酸性粒细胞的变化。

不良反应评价：对治疗过程中出现的不良事件进行记录，并对其严重程度、与度普利尤单抗药物间的相关性等进行评价和处理。

1.3 统计学方法

描述性统计用于评估人口统计学和临床特征。EASI和NRS评分较基线的变化均值及百分比用最小二乘法线性回归分析。所有数据使用SPSS22.0统计软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般资料

共29例AD患者入组本研究，其中7例患者因EASI评分低于16分(因同时并发中重度哮喘和过敏性鼻炎而使用度普利尤单抗治疗)被排除，2例患者在首次注射后未进行随访被排除。实际纳入分析患者20例，其中北京协和医院(中心1)13例，青岛大学附属医院(中心2)7例；共有男性患者15例(75%)，女性5例(25%)；平均年龄为25.8(±12.3)岁；AD平均病程11.6(±10.5)年；其中4例(20%)并发其他过敏性疾病[主要为过敏性鼻炎(3例)、过敏性哮喘(2例)、慢性鼻窦炎(1例)]。所有患者在入组前1个月内均规律外用保湿剂，并注意避免接触各种机械、化学物质刺激。其中95%的患者应用口服抗组胺药和局部钙调神经磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors，TCI)治疗，75%患者外用糖皮质激素(topical corticosteroids，TCS)治疗，应用免疫抑制剂、系统性糖皮质激素、奥马珠单抗治疗的患者均占20%，1例患者(5%)还采用了光疗，但所有患者的AD症状均未得到完全缓解，入组时EASI评分≥16。基线期人口学特点和临床特征见表1。

表1 AD患者基线期人口学特点和临床特征Table 1 Baseline demographics and clinical characteristics in AD patients

2.2 疗效评价

所有入组患者经度普利尤单抗治疗满16周后症状均明显改善，症状改善情况举例见图1。注射2周后EASI评分均值较基线时的(28.4±9.9)分下降(10.2±7.4)分(降低36.0%)，4周后下降(15.6±8.5)分(54.9%)，且持续下降至随访第16周，下降(24.1±11.4)分(84.8%)(图2)。注射2周后瘙痒NRS评分均值较基线时的(8.1±1.2)分下降(2.1±1.0)分(降低26.1%)，4周后下降(3.4±1.4)分(42.2%)，且持续下降至随访第16周，下降(5.8±1.5)分(71.7%)(图3)。但血清总IgE的变化无明显规律，注射4周后较基线值降低6.0%，第8周时较基线值降低18.9%，第12周时较基线值降低22.6%，第16周时较基线值降低0.2%(图4A)。外周血嗜酸性粒细胞也有类似变化，注射4周后较基线值降低3.8%，第8周时升高0.9%，第12周时较基线值升高16.3%，第16周时较基线值升高5.2%(图4B)。

图1 度普利尤单抗治疗前后AD皮损比较Fig 1 Comparison of AD skin lesion between before and after dupilumab therapyAD:特应性皮炎；EASI:湿疹面积和严重程度指数

图2 治疗前后每例AD患者EASI评分变化(A*)和评分均值较基线值下降百分比(B)Fig 2 Each AD patient(A*) and mean percent(B) changes from baseline to week 16 in EASI score*每种颜色代表一例患者; AD:特应性皮炎；EASI:湿疹面积和严重程度指数

图3 治疗前后每例AD患者瘙痒NRS评分变化(A*)和评分均值较基线值下降百分比(B)Fig 3 Each AD patient(A*) and mean percent(B) changes from baseline to week 16 in NRS score*每种颜色代表一例患者; AD:特应性皮炎；NRS:瘙痒数值评分量表

图4 治疗前后血清总IgE(A)和外周血嗜酸性粒细胞计数(B)的均值变化Fig 4 Median change from baseline in serum total IgE concentration(A)and blood eosinophil count(B) over time

2.3 安全性评价

2例(10%)患者在度普利尤单抗注射后出现头痛，考虑与度普利尤单抗可能相关，但均为轻度反应，未予治疗后均自行缓解。

3 讨论

局部糖皮质激素外用是目前治疗轻中度AD的主要手段。同时，还可以局部外用钙调神经磷酸酶抑制剂(如他克莫司软膏和吡美莫司乳膏)和局部磷酸二酯酶-4抑制剂。中度或反复发作的AD可能需要更强的局部皮质类固醇或采用光疗，重度AD可能需要使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，如环孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤[1,13]。但长期局部使用皮质激素或全身性使用免疫抑制剂的不良反应限制了这类药物的使用，影响患者病情的长期控制[14]。

现有度普利尤单抗治疗AD的临床试验包括SOLO1、SOLO2[11]和CHRONOS[15]等均证实，度普利尤单抗单用或者联合局部糖皮质激素治疗可以显著改善AD患者症状、体征和生活质量。Alexis等[16]还证实在不同种族，如白人(占69.9%)、黑人/非裔美国人(6.1%)、亚裔人(24%)中，度普利尤单抗治疗AD均有效，且疗效与已有临床试验总体人群的数据基本一致[16]。本研究数据显示度普利尤单抗能显著改善中重度AD患者的临床症状，尤其是起效迅速，在注射后第2周EASI评分和瘙痒NRS评分就已经较基线期分别好转36.0%和26.1%，且随着疗程延长，效果呈持续性改善，直至末次随访的第16周。

本研究结果显示，经度普利尤单抗治疗2周后部分AD患者的EASI评分和瘙痒NRS评分就可以明显好转，但血清总IgE水平和外周血嗜酸性粒细胞计数的变化并不与之相对应。Beck等[12]研究同样显示，外周血嗜酸性粒细胞和血清IgE水平与EASI评分或瘙痒评分的相关性很弱或者不相关，但血清胸腺和活化调节趋化因子(thymus and activation-regulated chemokine, TARC)水平的下降程度则与瘙痒评分的变化显著相关，尤其在度普利尤单抗单药治疗第12周时TARC下降百分比与瘙痒数值量表、5-D瘙痒量表的好转百分比密切相关[12]。

在度普利尤单抗治疗哮喘的研究中，Wenzel等[17]也发现了类似现象。Simpson等[18]发现每2周注射一次度普利尤单抗的中重度AD患者到第16周时，较基线值的总IgE浓度与安慰剂组相比有显著下降。有一种观点认为，度普利尤单抗能通过抑制IL-4和IL-13介导的嗜酸性粒细胞趋化素(eotaxins)和血管细胞黏附分子1(vascular-cell adhesion molecule 1)的生成，而减少嗜酸性粒细胞向组织中迁移[19-20]，但它并没有抑制嗜酸性粒细胞在骨髓中的产生和排出，这种作用会导致循环中嗜酸性粒细胞计数的短暂增加。此外，因为口服糖皮质激素能抑制循环中的嗜酸性粒细胞，部分中重度AD患者经度普利尤单抗治疗后，因口服糖皮质激素减量也可能导致嗜酸性粒细胞计数升高。本研究由于入组患者例数较少，且仅有部分患者进行总IgE和外周血嗜酸性粒细胞监测，而12例监测治疗前后总IgE变化的患者中5例总IgE值>5 000 KU/L，超过仪器的检测上限，这也可能导致随访过程中观察不到总IgE的变化情况。度普利尤单抗对于中国人群AD患者外周血嗜酸性粒细胞和血清总IgE影响的情况，需要更大样本量及更长时间的随访以研究其规律。

本研究共有2例患者出现头痛不良反应，发生率为10%，且症状较轻，均在未做处理后自行缓解。未出现其他严重的不良反应。已有研究发现，度普利尤单抗的总体不良反应发生率与安慰剂组相似，且大多数不良反应为暂时性的轻中度反应[10]。目前报道的度普利尤单抗治疗组最常见的不良反应为结膜炎、鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛；注射部位的局部反应在度普利尤单抗治疗组的发生率相对较高，约为10%。现有研究尚未观察到其他实验室安全性指标、生命体征以及心电图等出现显著异常[15,18]

Deleuran等[21]一项多中心开放研究显示，度普利尤单抗300 mg每周注射，部分患者随访最长达76周，不良反应发生率与以往多项研究类似，约为每年每100例患者出现420.4 例次不良事件和8.5次严重不良事件(前列腺癌、小肠结肠炎、血清病等)。

本研究局限之处在于入组AD患者例数偏少，且患者进行度普利尤单抗治疗后，原有治疗的降级方案不统一。因此，度普利尤单抗治疗AD的长期疗效尚待证实，炎症指标的变化也需要进行长期的随访，同时不良反应的总结分析也可能因为病例数少，疗程偏短而存在偏倚。

综上，在常规药物治疗基础上，中重度AD患者加用度普利尤单抗能更好地控制病情，缓解症状，提高生活质量，且安全性相对较好。