益生元对于婴幼儿特应性皮炎预防作用的Meta分析

谢青，朱小平，王玲

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是儿童时期最常见的慢性炎症性皮肤病，发达国家儿童AD的发生率高达20%[1-3]。2015年中国12城市1～7岁儿童流调结果显示其发病率已达到12.94%[4]，可以说，特应性皮炎已成为发达国家和新型工业国家严重的公共卫生问题。随着我国经济的飞速发展，过敏性疾病，包括AD，越来越成为困扰婴幼儿的严重问题。婴幼儿时期的特应性皮炎是“过敏进程”的重要起始阶段，可能导致未来儿童更多过敏性疾病的发生[5-12]，给患者和其家庭造成沉重的负担。目前针对AD最主要的干预措施是控制患者症状，而有关AD预防的有效方法尚未建立，尤其是有足够循证医学证据支持的预防手段和措施亟待研究和加强。相关研究发现，过敏患儿的肠道微生物群多样性有所减少[13]，过敏婴儿与非过敏婴儿的肠道微生物菌群组成存在差异[14-17]，且其肠道微生物菌群的变化早于过敏性疾病的表现[18]，从而引起了人们对早期肠道菌群失调与过敏性疾病发病率增加联系的关注[19]，相关专家提出了改善婴儿期肠道微生态环境可能有助于婴儿期过敏性疾病预防的假设[20-21]。围绕如何改善婴幼儿肠道微生态，进而预防过敏性疾病，近年来提出了多种策略，增加婴幼儿益生元摄入是其中的一种。

益生元是指“人体不消化或难以消化的食物成分，它可以通过选择性刺激结肠中的一种或少数几种细菌的生长或活性而对宿主产生有益影响，从而增进宿主健康”[22]。婴幼儿肠道菌群与膳食息息相关[23]，益生元可以模拟母乳中的低聚糖，影响肠道菌群的种类和数量，参与肠道黏膜免疫，从而可能对过敏性疾病的发生产生预防作用[16]。本研究对应用益生元预防婴幼儿特应性皮炎的有效性进行Meta分析，以期为临床实践提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献来源

以“婴幼儿”“益生元”“特应性皮炎”“湿疹”为中文检索词，以“infant”“prebiotics”“atopic dermatitis”为英文检索词，分别系统检索中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)、Cochrane、Embase、PubMed数据库，检索时限设定为1995年6月至2019年8月，语种限定为中文和英文。采用主题词和自由词相结合的方法进行检索，同时手工检索已经发表和通过引文追溯得到的文献进行补充。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：(1)研究对象为出生后6个月内的婴儿，低风险婴儿与高风险婴儿均纳入；(2)研究类型为随机对照试验；(3)提供研究对象接受益生元的具体种类及方法。排除标准：(1)综述、系统评价等二次文献或三次文献；(2)相同作者对同一人群的重复研究，对重复报告者，取资料最完整的文献。

1.3 文献筛选、资料提取

由2名研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则由第三方协助裁定，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。按照设计好的资料提取表提取资料，提取内容包括：(1)纳入研究文题、第一作者、发表年份和文献来源等；(2)研究的样本量、年龄和干预情况等；(3)主要结局指标。

1.4 纳入研究的文献质量评价

由2名研究者独立使用Jadad量表对纳入研究进行偏倚风险评价。当评价结果存在分歧时，通过讨论或由第三方协助解决。Jadad量表由三部分组成，包括随机化、盲法、失访/退出。1～2分为低质量，3～5分为高质量。

1.5 统计学分析

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。本研究涉及二分类数据，利用风险比(OR)及其95%置信区间(CI)为效应分析统计量。采用卡方检验分析各研究间的异质性(检验水准α=0.1)，并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在统计学异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

文献筛选采用系统综述和Meta分析优先报告的条目(preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses,PRISMA)原则和流程进行，共检索到文献105篇，其中中文0篇，英文105篇，按照纳入排除标准，本研究共纳入文献6篇[24-29]，均为英文文献(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征与文献质量评价

纳入研究的基本特征见表1。Jadad量表评价显示，所纳入6篇文献均为4或5分(表2)，文献质量较高。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

表2 纳入研究的质量评估(Jadad量表)Table 2 Quality assessment of included studies(Jadad scale)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 益生元预防婴幼儿特应性皮炎效果 6个研究关于益生元预防婴幼儿特应性皮炎，各研究结果无统计学异质性(P=0.23,I2=27%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示益生元对婴幼儿特应性皮炎不具有显著的预防作用(OR=0.81,95%CI：0.64～1.02,P=0.06)(图2)，且无论是过敏高危婴幼儿还是过敏低危婴幼儿，益生元保护效应均不显著(高危婴幼儿组：OR=0.83,95%CI:0.64～1.08,P=0.17；低危婴幼儿组：OR=0.58,95%CI：0.31～1.08,P=0.08)(图3)。

图2 添加益生元对婴幼儿特应性皮炎发生率影响的森林图

图3 益生元对过敏高危婴幼儿及低危婴幼儿特应性皮炎预防效果森林图

2.3.2 发表偏倚

对纳入文献的发表偏倚作漏斗图进行分析，如图4 所示，未发现漏斗图存在明显的对称性问题，且散点均分布于漏斗内，提示发表偏倚的可能性较小(图4)。

图4 添加益生元对婴儿特应性皮炎发生率影响的漏斗图Fig 4 Funnel plot of the effect of prebiotics on the incidence of atopic dermatitis in infants

2.3.3 敏感性分析

采用逐一排除单个研究的方法进行敏感性分析，结果发现在剔除Boyle等[29]研究后，Meta分析结果发生方向性改变，提示结果不稳定，可能的原因是该研究样本量较大，在合并分析时占较大权重；而小样本量研究结果与大样本量研究结果存在明显不同所致。由于小样本量研究可能带来多种偏倚风险，本研究更倾向于采纳大样本研究结果的结论。

3 讨论

3.1 益生元对特应性皮炎的预防作用尚不明确

相关研究已经发现，益生元具有调节机体免疫系统的能力。益生元可作为免疫刺激因子，促进肠道免疫细胞的生长，提高血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)和白细胞介素-2(IL-2)的含量，通过调节机体免疫球蛋白和细胞因子，促进Th1/Th2细胞的平衡[30]。Vonks等[31]用低聚果糖(FOS)喂养牛奶蛋白乳清致敏的小鼠，发现急性过敏反应和肥大细胞的脱颗粒得到有效缓解，说明益生元能够通过改善肥大细胞的脱颗粒现象减少过敏症的发生。但是在益生元是否可以预防特应性皮炎的问题上，目前的观点仍不一致。自从Moro等[26]2006年首次研究提出了预防作用的可能性以来，相关争议一直存在，一些后来的研究也无法得出有预防作用的结论。因而，目前国内外主要的婴幼儿指南，都没有将益生元作为预防婴幼儿过敏症及特应性皮炎的推荐。本研究通过收集已发表的益生元对婴幼儿特应性皮炎作用的研究，经过严格筛选和文献质量评价，最终纳入较高质量的研究进行Meta分析。分析结果表明，益生元对于婴幼儿特应性皮炎的预防作用尚不明确，仍需进一步的大样本研究才能确定，与相关指南的建议一致。对婴幼儿来说，其过敏性疾病的发生率与父母的过敏状态密切相关。无过敏家族史的婴幼儿过敏性疾病的发生率只有10%，而父母是过敏症患者的婴幼儿过敏性疾病的发生率则达20%～30%[32]。因而，婴幼儿过敏家族史，即是否是过敏高风险婴幼儿，对于研究结果可能会造成重要影响。在既往的研究中，人们怀疑研究结果不一致的偏倚在于婴幼儿本身的差异，主要在于纳入研究的婴幼儿过敏风险不一致。本研究将高过敏风险婴幼儿和低风险婴幼儿分开进行亚组分析，但结果仍未改变，说明无论对于过敏高危婴幼儿还是低危婴幼儿，益生元对于特应性皮炎的预防作用都是不明确的，对于益生元的推荐及使用应该更为谨慎。

3.2 本Meta分析的局限性以及对未来研究的启示

本研究纳入研究的特征各有不同，地域多为意大利、瑞士等欧洲国家，涉及其他地区的研究很少。益生元使用的疗程和剂量也各有不同，主要为低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)，其他种类使用较少，且诊断标准与随访时间也不尽相同,而且相关研究的脱失率较高,这些特征将在一定程度上影响结果的外推性。益生元在常见的水果蔬菜中广泛存在，也可以大规模地通过工业生产[22, 33]，因而是非常理想的膳食干预手段。如果益生元对于预防婴幼儿特应性皮炎有效，医务工作者及受过敏症困扰的父母将能获得一种廉价而有力的预防婴幼儿过敏性疾病的工具[34-35]。然而，目前已有的研究尚无法为这种工具的使用提供足够的依据。因此，需要更多的研究关注地区、益生元种类、剂量和疗程等特征，严格实验过程，减少脱失率，获得更为有力的证据，才能进一步证明益生元对于特应性皮炎的预防作用。