儿童喘息、哮喘与睡眠呼吸障碍相关性Meta分析

丁玲，肖玲，陈成，姚红兵，苏述平

近年来儿童喘息及哮喘发病率上升，支气管哮喘作为儿童最常见的慢性疾病之一[1]，是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，其中反复喘息是哮喘最具特征的症状[2]。而睡眠呼吸障碍(sleep disordered breathing,SDB)是指睡眠期间呼吸和/或气体交换异常，它具有广泛的临床表现，从单纯打鼾到阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)[3]。临床上常用多导睡眠仪(polysomnography，PSG)鉴别单纯打鼾和OSA，若每夜睡眠过程中阻塞性呼吸暂停指数(obstructive apnea index，OAI)大于1次/h或呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI) 大于5次/h则可诊断OSA。而引起儿童SDB常见的原因有扁桃体肥大、腺样体肥大、鼻窦炎、鼻炎、鼻息肉以及肥胖造成的脂肪堆积等。

由于支气管哮喘和SDB分别是下气道和上气道的常见炎症性疾病，有研究指出哮喘和SDB可能共存[4]。近年来这两种疾病的发病率有相似之处，同时也在上升，相似的患病率增加和气道的共同炎症导致研究者假设哮喘和SDB之间存在联系。既往部分研究发现哮喘是SDB的危险因素，在哮喘中SDB的发病率高[5-7]，因此有必要对研究儿童喘息、哮喘与SDB相关性文献进行分析评价，明确喘息及哮喘对儿童SDB的影响。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 文献检索：计算机检索PubMed、Embase、Medicine、Ovid、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网、万方和维普数据库，并辅以文献追溯、手工检索等方法，检索时间均为1990年1月1日至2020年1月31日，收集研究儿童喘息、哮喘与SDB相关性公开发表的文献。英文检索词：snoring、sleep apnoea、sleep disordered breathing(SDB)、obstructive sleep apnoea(OSA)和wheezing、asthma；中文检索词：打鼾、睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)及喘息、哮喘。

1.1.2 纳入标准：(1)研究对象：0～18岁的儿童，包括某一具体年龄段的儿童 ；(2)研究方法：观察性研究(队列研究、病例对照研究、横断面研究)；(3)效应指标：直接表示或间接转化为SDB在喘息vs.非喘息儿童和(或)哮喘vs.非哮喘儿童的发病率，或比值比(OR)及其95%置信区间。且文献描述了SDB的具体诊断标准；(4)重复发表的文献，取样本量较大的研究，同一研究对象不同观察时间发表的文献，取观察时间最长的文献；(5)语种限定为中文和英文。

1.1.3 排除标准：(1)研究对象无独立的儿童数据的文章或某一特定儿童群体(如肥胖儿童)；(2)研究结果为某一亚型或某一严重程度的两种疾病相关性(如难治性哮喘、重度哮喘、重度OSA等)；(3)研究数据描述不清或没有提供具体的数值；(4)重复报道的研究，综述或只有摘要。

1.2 资料提取

文献资料提取采用统一表格，提取的资料主要包括：第一作者和发表年份、国家、研究方法、研究对象年龄、SDB定义、SDB发病率(喘息/哮喘组vs.对照组)、OR及其95%CI。文献筛选和资料提取均由两名评价者独立提取资料，交叉核对，如遇分歧由第三名研究者或研究组成员共同讨论决定。

1.3 文献偏倚评价

纳入的队列研究和病例对照研究采用 NOS量表(newcastle ottawa scale)行偏倚风险评价，具体包括研究人群选择(selection)、 可比性(comparability)、暴露(exposure)评价或结果 (outcome)评价。NOS 对文献质量的评价采用了星级系统的半量化原则，满分为9颗星。横断面研究采用AHRQ量表(Agency for Healthcare Research and Quality)行偏倚风险评估[8]，推荐的标准包括11个条目，分别用“是”、“否”、“不清楚”及 “不适用”作答。

1.4 统计学分析

采用Revman5.3.3统计软件进行数据分析。计数资料选择比值比(odds ratio，OR)及其95%CI为效应指标。提取效应指标后采用χ2检验进行统计学异质性分析，同时联合I2定量判断异质性大小。若P>0.1，I2<50%，可认为各个研究间具有同质性，采用固定效应模型模式；如果P≤0.1，I2≥50%时，认为研究间存在异质性，采用随机效应模型模式。若异质性较大，进一步行敏感性分析及亚组分析。发表偏倚采用倒漏斗图显示。

2 结果

2.1 纳入文献

共检索到文献2 592篇，通过筛选、排除重复、综述、Meta分析、专家述评文献，最终纳入22篇文献(图1)。值得注意的是，在最后的文献排除阶段，考虑到纳入特定人群的文献结果偏差及异质性高，排除了如Marshall等[9]发表的鼻炎儿童哮喘与打鼾的相关性、Ramagopal等[10]发表的打鼾儿童哮喘与OSA相关性、Zandieh等[11]发表的未确诊哮喘青少年哮喘与SDB的相关性。另外，Li等[12-13]两篇文献研究对象均为2005年中国8个城市的55所学校的儿童，因为Li等[13]样本量大，最终纳入Li等[13]发表的文献。

图1 文献检索流程图

在纳入的22篇文献中，19篇为英文，3篇为中文。6篇文献研究SDB在喘息和非喘息儿童的发病情况[14-19]，15篇文献研究SDB在哮喘儿童和非哮喘的发病情况[13, 21-34]，另1篇文献两者均有研究[20](表1，2)。

表1 儿童喘息与SDB相关性纳入文献基本特征Table 1 Basic characteristics of literatures about the correlation between wheezing and SDB in children

2.2 文献偏倚评价

22篇文献有2篇文献为队列研究，20篇为横断面研究。NOS量表结果显示，2篇队列研究在研究人群选择上暴露队列的代表性均充分，非暴露组与暴露组均来自同一人群，暴露因素的确定方法均可靠，确定研究起始时均无需观察的结局指标，在暴露组和非暴露组间均具可比性；但2篇文献在结果测量中随访欠完整，未描述失访情况，且Sulit等[20]未较好的控制混杂因素，所以Ng等[30]、Sulit等[20]的评分分别为8分、7分。

20篇横断面研究偏倚评价的11个条目中，条目4(如不是人群来源，研究对象是否连续)和条目11(如有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果)不适用，故行9个条目评价。20篇文献均明确数据来源，Goldstein等[28]和Lu等[29]明确了纳入和排除标准，余18篇文献未提及；13篇文献[13,18-19,21,23-24,26-29,32-34]给出了鉴别患儿的时间阶段；20篇文献均描述了研究的质量控制；15篇文献描述了排除分析患儿的理由[13,15-16,18-19,21-24,26,28-29,31-32,34]；7篇文献描述了控制混杂因素的措施；均未报道缺失数据的处理；除2篇文献[14,33]外另18篇文献均描述了应答率。

表2 儿童哮喘与SDB相关性纳入文献基本特征Table 2 Basic characteristics of literatures about the correlation between asthma and SDB in children

2.3 Meta分析结果

2.3.1 儿童喘息对SDB发病的影响：最终纳入7篇文献，异质性检验P>0.1(P=0.89)，I2<50%(I2=0%)，研究间具有同质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，合并OR为2.41(95%CI：2.08～2.79，P<0.000 01)(图2)，即SDB在喘息儿童的发病率是非喘息儿童发病率的2.41倍。

图2 喘息儿童与非喘息儿童SDB发病率比较森林图

2.3.3 儿童哮喘对SDB发病的影响：最终纳入16篇文献，异质性检验P>0.1(P=0.49)，I2<50%(I2=0%)，研究间具有同质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，合并OR为1.94(95%CI：1.81～2.08，P<0.000 01)(图3)，即SDB在哮喘儿童的发病率是非哮喘儿童发病率的1.94倍。

图3 哮喘儿童与非哮喘儿童SDB发病率比较森林图

2.4 发表性偏倚评价

利用Revman 5.3.3软件以各研究的OR值为横坐标，OR对数值标准误SE(logOR)的倒数为纵坐标绘制成倒漏斗图。研究结果示在中心线两侧分布欠均匀(图4，5)，说明纳入的关于儿童喘息、哮喘与SDB相关性的文献存在一定的发表偏倚。

图4 儿童喘息与SDB相关性文献漏斗图Fig 4 Funnel plot of literatures on the correlation between wheezing and SDB in childrenSBD:睡眠呼吸障碍

图5 儿童哮喘与SDB相关性文献漏斗图Fig 5 Funnel plot of literatures on the correlation between asthma and SDB in childrenSBD:睡眠呼吸障碍

3 讨论

气道炎症是哮喘与SDB共同的病理机制，哮喘可以通过改变患者睡眠结构、加重上气道塌陷、系统性炎症反应及糖皮质激素的应用等机制，而诱发及加重SDB甚至引起OSA。而OSA可诱发上呼吸道振动和气道塌陷，这种振动和塌陷既可增加气道迷走神经张力从而导致支气管收缩，又可通过诱导升高炎症标志物而激活炎症反应加重哮喘恶化[35]。因此，哮喘与SDB相互影响恶性循环，加重疾病的严重性及治疗难度，而临床上又容易漏诊SDB从而影响哮喘的治疗效果。本文对研究喘息、哮喘与SDB相关性的文献进行梳理分析，以期能指导临床及启示未来的研究。

本Meta分析纳入的22篇文献均为观察性研究，2篇队列研究采用NOS量表评估偏倚风险，评分≥7颗星，20篇横断面研究采用AHQR量表评价，其中9个条目的符合率均较高，说明进入本文分析的文献质量为高。比较Brockmann等[36]2014年发表的关于儿童哮喘对SDB影响的Meta分析，本文纳入标准严格，排除了该Meta分析纳入的关于持续打鼾与夜间咳嗽相关性的文献[37]、研究气促与哮喘相关性的队列研究[38]及特定群体儿童哮喘与SDB相关性的文献[9-10]。同时本文还纳入了3篇中文文献，补充和更新了相关研究内容的英文文献，最后共纳入22篇文。异质性分析提示纳入的文献同质性高(I2=0%)，证明结果稳定可信，且不需行敏感性分析及亚组分析。对纳入文献进行漏斗图分析，结果表明纳入的文献存在一定的发表偏倚。

本研究结果表明，喘息儿童SDB发病率是无喘息儿童的2.41倍，哮喘儿童SDB的发病率是无哮喘儿童的1.94倍。相较于非喘息和哮喘儿童，SDB在喘息和哮喘儿童中发病率更高。Ginis 等[7]证实在哮喘控制不好的儿童OSA发病率高达59.6%。因此在临床诊治儿童哮喘特别是哮喘控制不佳时，需警惕哮喘并发SDB。儿童SDB最常见的原因是扁桃体腺样体肥大，部分文献也证实药物保守治疗及扁桃体腺样体手术可以改善哮喘患儿肺功能、症状及减少用药[39-41]。因此有必要在哮喘控制不佳或难治性哮喘儿童中常规筛查SDB，如若并发SDB，可进一步在规范治疗哮喘的同时积极治疗SDB，必要时手术治疗SDB。

与其他Meta分析类似，本研究也存在一些缺陷和不足：(1)个别研究样本量较小；(2)文献检索结果仅限于中、英文，检索数据库有限，且较多阴性结果文章难以发表，所以虽已尽可能收集文献，仍不免存在偏倚；(3)各研究方法不统一、各研究纳入对象的基线资料、SDB的具体定义存在差异，对所得结果可能存在一定干扰；(4)环境因素、季节、肥胖等混杂因素可能会对儿童SDB在哮喘中的发病情况有影响，需要更多的流行病学研究证明。值得注意的是，本文纳入的大部分研究对SDB的诊断是基于问卷调查，仅Sulit 等[20]这一篇文献采用PS诊断，所以今后可开展更多通过PSG诊断OSA的流行病学研究以证实本文结论。另外，虽然本文证明了喘息、哮喘与SDB的相关性，但关于治疗SDB对改善儿童哮喘的研究相对较少，所以这一方面的研究及对不同类型哮喘和不同严重程度SDB相关性的研究也是研究新方向。

综上所述，哮喘和SDB在儿童发病率高，本次Meta分析证实了儿童喘息和哮喘与SDB的相关性，虽存在局限性但仍提示临床在治疗哮喘时需警惕并发SDB，也对未来的科学研究方向具有一定的启示作用。