类风湿关节炎伴发甲状腺功能障碍风险的Meta分析

武雅楠，李一蔓，魏蔚

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种主要累及关节的慢性炎症性自身免疫性疾病。遗传易感性和环境因素可能触发RA的发生，进而激活免疫应答[1]。最近的研究证实RA患者一些共病的发病率较高，如动脉粥样硬化相关的心血管疾病,皮肤、葡萄膜感染和肺疾病[2-5]。一些甲状腺疾病由自身免疫机制介导，引起甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进[6]。

据报道自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、干燥综合征、巨细胞动脉炎和银屑病关节炎患者甲状腺疾病的发病率较高[7-12]。RA与甲状腺功能障碍之间是否存在相关性仍存在争议。近年来有大量研究对RA与甲状腺功能障碍的关系进行了研究，部分研究结果显示RA发生甲状腺功能障碍的风险增加。本荟萃分析的目的是结合相关研究的原始数据，对甲状腺功能障碍和RA之间的联系程度提供更为可靠的评价。

1 材料与方法

本研究遵循系统回顾和Meta分析报告标准(PRISMA)[13]。

1.1 文献和检索策略

对PubMed、Embase、Cochrane图书馆、CNKI、中国万方、中国生物医学文摘数据库自建立至2020年2月期间发表的符合条件的研究进行系统检索，限制语言为中文和英文。使用以下检索词组合:类风湿关节炎，RA，甲状腺功能障碍，甲状腺疾病，甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。同时，对纳入研究中引用的文献也进行人工检查，以寻找潜在的相关文献。

1.2 纳入标准

纳入以下研究：(1)观察性研究，如病例对照研究、队列研究和横断面研究，语言限制为英文或中文;(2)纳入甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能亢进患者;(3) RA患者诊断符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)或欧洲风湿病联盟(European League Against Rheumatism,EULAR);(4)研究结果提供或可以换算OR值、 95%置信区间(confidence intervals,CI)及标准误，排除病例报告、综述、幼年关节炎和动物试验。如果研究有重复或重叠，则只纳入最新的研究。

1.3 数据提取

从检索到的每篇文章中提取以下信息:第一作者、研究地点、发表时间、入组患者人数、受试者年龄和性别、甲状腺功能障碍类型。在此过程中，两位研究者(武雅楠和李一蔓)独立提取上述数据，如有分歧通过讨论解决。

1.4 纳入研究的偏倚风险评估

两位独立调查者(武雅楠和李一蔓)使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评估纳入研究的质量[14]。评分系统包括3个类别：选择研究对象(4个项目)，组间可比性(1个项目)，测量结果(3个项目)。各项目得分的总和>7、4～7、<4分别代表高、中、低质量。

1.5 统计学分析

所有统计分析均通过STATA 12.0软件进行。I2估计报告的异质性，I2值0%、25%、50%、75%分别表示无、低、中、高异质性[15]。P<0.10或/和I2>50%表明数据间存在显著异质性，Meta分析采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。如果存在统计学异质性，则使用Galbraith图检测潜在的异质性来源。发表偏倚评价采用Begg检验、Egger检验，P<0.05为显著发表偏倚[16-17]。

2 结果

2.1 纳入研究的特点

确定24项符合研究纳入标准的RA与甲状腺功能障碍之间关系的相关研究(图1)。包括19 635例RA患者和92 595例非RA对照组。所纳入研究的特征见表1。根据NOS量表，纳入研究的质量为中等或良好，17项研究被评价为高质量，7项评价为中等质量，没有一项低质量。

图1 文献检索流程图Fig 1 Flow charts of literature screening

表1 纳入研究的一般特征Table 1 General characteristics of the articles included in this Meta-analysis

2.2 分析结果

2.2.1 RA与甲状腺功能减退

纳入19项甲状腺功能减退研究，在RA病例与非RA对照随机效应模型中，合并OR为2.13(95%CI：1.62～2.81)(图2)。这些研究中存在显著的异质性(P=0.000,I2=74.8%)。使用Galbraith图检测潜在的异质性，4篇文章似乎是异质性的主要来源[20,29,38-39]。排除这些文献后，其余文献的I2为26%，RA仍然是甲状腺功能减退的危险因素，合并后OR为1.63 (95%CI：1.28～2.09) (P<0.05)。

图2 RA患者与非RA对照组甲状腺功能减退患病率森林图

2.2.2 RA与甲状腺功能亢进

12项研究提到RA与甲状腺功能亢进的关系，由于异质性低，采用固定效应模型，合并OR为1.52 (95%CI：1.37～1.68) (P<0.05)(图3)。

图3 RA患者与非RA对照组甲状腺功能亢进患病率森林图

2.2.3 RA与亚临床甲状腺功能减退

15项研究提到RA与亚临床甲状腺功能减退有关。采用随机效应模型，并发OR为1.91(95% CI,1.15～3.17) (P<0.05)(图4)。进一步使用Galbraith图检测潜在的异质性，3篇文章似乎是异质性的主要来源[18,20,31]。排除这3篇文章后，其余文章的I2为20.8%，RA仍然是亚临床甲状腺功能减退的危险因素，合并OR为1.74(95%CI：1.26～2.40)(P<0.05)。

图4 RA患者与非RA对照组亚临床甲状腺功能减退患病率森林图

2.2.4 RA与亚临床甲状腺功能亢进

8项研究提到RA与亚临床甲状腺功能亢进的关系。由于异质性较低，采用固定效应模型，合并OR为2.22 (95%CI：1.20～4.12) (P<0.05)(图5)。

图5 RA患者与非RA对照组亚临床甲状腺功能亢进患病率森林图

2.3 亚组分析

Meta分析结果显示RA患者并发甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退风险的I2值较高，存在较大异质性，进一步进行异质性检验，分析异质性来源。由于纳入的研究调查了不同地区的研究人群，基于研究对象的不同大洲进行亚组分析，将所有纳入研究受试者分为亚洲人、非洲人、美洲人和欧洲人，2组异质性降低不明显。分别有10项、4项、4项、1项研究报道了亚洲、美洲、欧洲、非洲RA患者并发甲状腺功能减退的风险，结果显示与对照组相比，亚洲、美洲、欧洲、非洲RA患者甲状腺功能减退发生风险均较高，差异具有统计学意义(表2)。分别有9项、3项、2项、1项研究报道了亚洲、美洲、欧洲、非洲RA患者并发亚临床甲状腺功能减退的风险，结果显示与对照组相比，亚洲、美洲、欧洲、非洲RA患者亚临床甲状腺功能减退发生风险无明显差异(表2)。

表2 RA并发(亚临床)甲状腺功能减退风险亚组分析Table 2 Subgroup analysis of the risk of RA with (subclinical) hypothyroidism

2.4 发表偏倚

Egger检验显示RA与甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进的P值分别为0.025、0.0230、0.161和0.495;Begg检验显示RA与甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进的P值分别为0.944、0.304、0.166和0.711，两种检验的P值均大于0.05，不存在发表偏倚。

3 讨论

为弥补以往个别研究样本量相对不足、存在不一致的情况，本Meta分析以增加样本量，提高研究力度为目的。24篇独立的相关文章的Meta分析结果表明，RA患者(亚临床)甲状腺功能减退和(亚临床)甲状腺功能亢进的发生率高于对照组。

甲状腺功能障碍主要由自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid diseases, AITD)引起。AITD是最常见的器官特异性自身免疫性疾病之一，桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)和Graves’病(Graves’ disease, GD)是最常见的表现[42]。HT的特征是甲状腺功能减退，由甲状腺球蛋白特异性T细胞介导的自身免疫反应导致甲状腺被破坏。而GD的特点是甲状腺功能亢进，这是由于促甲状腺素受体特异性刺激自身抗体引起的甲状腺激素过量产生。最近的研究表明，AITD和风湿病之间的相关性高，一项Meta分析显示，RA患者甲状腺自身抗体阳性率高于健康对照组(TgAb:OR:3.17, 95%CI:2.24～4.49; TPOAb:OR:2.33,95%CI:1.24～4.39)[43]。笔者认为RA患者甲状腺功能障碍风险增加可能与RA和AITD发病机制中涉及的共同因素有关。

一些研究者发现RA和AITD中存在类似的免疫功能障碍，导致Th17细胞与Treg细胞间紊乱[44]。此外，许多研究强调了AITD和系统性自身免疫性患者的共同遗传易感性的重要性，甚至认为环境因素也可能与自身免疫性疾病有关。某些器官的自身免疫性疾病,如HT、GD、和/或系统性风湿病疾病(如RA、SLE、系统性硬化症,混合型冷球蛋白血症)血清和/或组织CXCL10表达增加,突显这些疾病以一个Th1普遍的自身免疫反应为常见免疫发病机制的重要性[45]。

在Meta分析中，研究间的异质性很常见，因此有必要探索研究间异质性的潜在来源。人口分层和研究设计的差异可能是研究间异质性的来源。本研究发现RA患者甲状腺功能减退患病率高，且异质性高，为74.8%。但经Galbraith图检测并排除相关文献后，异质性降低，为26%，提示排除的4篇文章似乎是异质性的主要来源，且结果变化巨大[20,29,38-39]。本研究发现RA对亚临床甲状腺功能减退的患病率有影响，在使用Galbraith图检测潜在异质性后，3篇文章似乎是异质性的主要来源[18,20,31]。这些被检测到异质性的研究中的患者平均年龄与其他纳入研究患者的平均年龄有一定差异，可能造成了一定的异质性，当然可能还有研究对象的其他因素引起了异质性，但有些纳入研究对研究对象的特征描述不足；另外，研究质量的差异也可能引起一定的异质性。地区、年龄、性别、病情严重程度等可能是异质性来源，有研究提示RA患者同时患有AITD更多见于女性[46]，由于纳入的研究大多数未对上述因素进行研究，而本研究仅按地区进行了亚组分析，但异质性降低不明显，有待今后原始研究对这些因素进行分层分析，进一步研究探索RA并发甲状腺功能障碍的影响因素。亚组分析显示亚洲、美洲、欧洲、非洲RA患者亚临床甲状腺功能减退发生风险无明显差异，亚组分析样本量较小，可能导致在各个人群中探索疾病间的真正联系的统计力不足。RA患者(亚临床)甲状腺功能亢进的患病率高，异质性小，混杂因素少，结果可靠。

本Meta分析存在一些局限性。首先，由于原始数据不完整、语言或出版物的限制，有些相关研究未纳入。其次，本研究不能排除潜在的偏倚，如信息偏倚或分类偏倚，因本研究是基于病例对照研究的结果。第三，基于医院的对照、NOS评分法低和病例量少造成了异质性，尽管在Meta分析中使用了随机效应模型、亚组分析和Galbraith图，但仍很难解释这些差异。

总之，本研究表明RA与较高的甲状腺功能障碍发生率有关。临床医师应了解RA与(亚临床)甲状腺功能减退和(亚临床)甲状腺功能亢进之间的关系，有必要进行定期筛查甲状腺功能并进行相应的治疗。RA患者应定期进行甲状腺相关疾病的随访。