以关节炎为首发症状结节病一例报告并文献复习

庞梦端，孙祥囡

结节病是一种以非干酪样肉芽肿为病理特征的系统性疾病，临床上以肺部和纵隔淋巴结受累为主，也可累及皮肤、眼部、胃肠道、神经系统、肾脏、脾脏、心脏、骨骼肌肉等[1]。其中关节受累少见，以关节为唯一症状或主要症状的结节病更是罕见，极易发生误诊误治。

本文报道大连医科大学附属第一医院风湿免疫科收治的一例以双踝关节及周围软组织肿胀为唯一临床表现的结节病患者，并复习相关文献，旨在为以关节病变为唯一或主要症状的结节病的诊断提供依据。

1 病例资料

患者，男，32岁，因“双踝关节肿痛、双足背肿胀1个月”于2020年3月25日以“关节炎待查”收入本院。患者1个月前无诱因出现双踝关节肿痛、双足背肿胀，活动轻度受限，无发热、咳嗽、胸闷、皮疹等症状。外院超声示：双下肢动脉静脉无异常；右足跖趾关节无异常；右踝关节积液，右踝关节周围皮下软组织水肿增厚(左足及左踝关节未查)。

入院后查体：无浅表淋巴结肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心脏查体和腹部查体均未见异常。双踝、双足背明显肿胀，对称性，轻度压痛，轻度活动受限。辅助检查：血常规示白细胞9.8×109/L、血红蛋白150 g/L、血小板338×109/L；肝肾功能正常、血钙2.27 mmol/L；ANA 1∶100+、抗ds-DNA抗体、抗ENA抗体、抗CCP抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。类风湿因子、免疫球蛋白、补体、IgG4正常。CRP 11.7 mg/L、ESR 12 mm/h。PPD试验、肺炎支原体IgG、IgM抗体、G试验、GM试验、血清EB病毒PCR、血清巨细胞病毒PCR阴性。血气分析正常。胸部HRCT示双肺门、纵隔内多发增大淋巴结、双侧胸膜增厚、双肺多发多形性病变(图1A、B)。

图1 结节病患者胸部HRCT

超声支气管镜-经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)纵隔淋巴结组织病理：光镜下见大量类上皮样细胞形成结节及散在炎细胞浸润，提示上皮样肉芽肿性病变，未见明确肿瘤细胞(图2)。

图2 结节病患者EBUS-TBNA纵隔淋巴结穿刺组织示上皮样肉芽肿性病变(2020-04-01)箭头所指为上皮样细胞，上皮样细胞形成了结节

肺泡灌洗液抗酸杆菌涂片和PCR、非典型肺炎病原体PCR、细菌涂片和培养、真菌涂片和培养均阴性。

结合患者临床症状、体征以及相关化验检查、影像学检查、病理检查，明确诊断为结节病，予以甲泼尼龙40 mg qd口服治疗。患者关节肿痛症状数天后缓解。3个月后(2020年6月)复查胸部CT示病变明显吸收(图1C、D)。9个月后(2020年12月)甲泼尼龙减停。14个月后(2021年5月)患者病情仍控制平稳，肺部病变和关节病变均未复发。

2 讨论

本文报道了一例以双踝关节肿痛为唯一症状的结节病，胸部CT显示肺部、纵隔和肺门淋巴结受累，结合病理结果且排除其他肉芽肿疾病后，明确诊断为结节病，激素治疗有效，结局好。

结节病是于1877年被首次发现，由于在组织学上与肉瘤表现相似而被命名为“结节病”[2]。日本研究结果提示结节病发病率为1/百万，男性好发年龄为20～34岁，女性为50～60岁[3]。我国尚无相关流行病学数据报道。结节病的发病机制尚未明确，目前认为是在遗传易感性的背景下，由环境因素触发，以非干酪样肉芽肿形成为主要病理改变的系统性疾病[1]。CD4+T细胞活化是免疫反应的中心环节。活化的CD4+T细胞分泌白介素2(interleukin-2，IL-2)和干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)，进而刺激单核巨噬细胞分泌炎症因子，导致炎症级联放大，进一步诱导巨噬细胞分化并且融合成多核巨大细胞，形成肉芽肿[4]。Th17细胞[5-6]、Th17/Treg比例失衡[7-8]也参与了结节病的发病机制。

在结节病中，关节炎是一种少见的临床症状，患病率为6%～22%[9-11]，可分为急性关节炎和慢性关节炎。急性关节炎以踝关节受累为主(约90%)，也可累及膝关节、腕关节、肘关节及双手关节等，表现为关节疼痛、肿胀、关节积液以及周围软组织肿胀，多表现为少关节炎(2～4个关节)(约88%)。急性关节炎多表现为以单核细胞为主的轻度非特异炎症而无肉芽肿浸润[12]，很少导致关节畸形。其中26%可表现为洛夫格伦综合征[11]，即结节性红斑、多关节疼痛、发热和双侧肺门淋巴结肿大四联症。目前尚无统一的结节病急性关节炎诊断标准，2002年Visser等[13]根据既往病例资料提出了结节病急性关节炎的诊断标准：(1)对称性双踝关节炎；(2)病程小于2个月；(3)年龄低于40岁；(4)结节性红斑。以上四条满足三条(必须包括对称性双踝关节炎)即可诊断，其敏感性为93%, 特异性为99%。本例患者32岁，以双踝关节炎起病，病程1个月，春季发病，双踝关节受累且无关节畸形，结合病理结果提示肉芽肿性病变，考虑诊断为结节病急性关节炎。

慢性关节炎表现为肉芽肿性炎症侵犯关节及其周围组织，临床以对称性少关节炎为主，多累及大中关节[13]。关节表现多种多样，如黏液囊炎[14]、腱鞘炎[15]、骶髂关节炎[16]、腕管综合征[17]、Jaccoud疾病[18]等，且常常合并其他系统的病变，尤其是皮肤病变。慢性关节炎非常少见，病程持续时间长，导致关节畸形，与此病例不符，故不考虑慢性关节炎可能。

结节病以关节炎为主要症状或唯一症状者鲜有报道，为进一步了解此类疾病的发病特点，笔者查阅了相关英文和中文文献，在PubMed以“sarcoidosis”、“joints”、“arthritis”、“case report”作为关键词进行搜索，共查询文献219篇。其中以关节症状为主诉的文献15篇，纳入病例15例。在万方数据库、知网以“结节病”“关节炎”作为关键词进行搜索，发现中文文献6篇，纳入病例8例，连同本文报道1例，整理汇总见表1。

表1 以关节病变为主要表现的结节病病例特征汇总

续表1

续表1

检索及本文共报道以关节炎为主要症状的结节病患者24例，其中男性17例，女性7例，平均年龄42岁(23～65岁)，从发病到诊断的时间中位数为12个月(数天～7年)。与既往报道的结节病急性关节炎多见，且好发于女性不同，在关节症状突出的结节病患者中以男性居多(71%)，且由于结节病的其他症状不典型，临床诊断难度大，从发病到确诊的时间中位数长达1年。7例(29%)出现骨质破坏，考虑与诊断滞后、炎症未能及时控制有关，长期慢性炎症导致关节结构和骨质破坏。以关节炎为主要症状的24例结节病病例中，受累关节中位数4个，以踝关节为主(42%)，其次为膝关节(33%)(图3)，这一点与既往报道相似。

图3 以关节病变为主要表现的结节病病例受累关节阳性率

结节病以胸部病变为主，包括肺部和纵隔，患病率高达90%，但部分胸部受累者并不出现相关症状，如咳嗽、胸闷等[38]。以关节炎为主要症状的结节病病例中，虽均以关节症状为主要表现，但胸部受累仍高达63%(15/24)。即使在以关节炎为唯一症状的10例患者中，仍有4例患者(40%)出现胸部病变。由此可见，在临床工作中，当遇到原因不明的关节炎时，及时行胸部CT检查，发现典型病变，可为结节病的诊断提供重要依据。

组织病理学提示非干酪样肉芽肿是诊断结节病强有力的辅助检查，尤其是在关节症状突出的结节病，依靠组织活检得以明确诊断者92%(22/24)。应注意的是结核菌感染、淋巴增殖性疾病、克罗恩病和血管炎等疾病形成的肉芽肿与结节病肉芽肿在病理表现方面并无差别，且这些疾病均有可能并发关节病变[39]，在诊断结节病时需排除其他可能导致肉芽肿形成的疾病。主要鉴别点在于各个疾病不同的临床症状以及典型的病理特征，如结核菌感染的证据(PPD、T-spot试验)、淋巴增殖性疾病中异常的T/B淋巴细胞和免疫分型、克罗恩病的消化道病变以及血管炎中血管受累的表现等。结节病患者病程中出现新的脏器受累时，应重新审视结节病的诊断。在结节病关节炎治疗方面，除了有自限倾向的急性关节炎首选非甾体类抗炎药外，糖皮质激素仍是一线治疗药物，目的是减轻肉芽肿炎症负荷，避免脏器损害，初始剂量如泼尼松10～20 mg/d[40]，慢性关节炎可酌情减量。本例患者为青年男性，虽急性关节炎为唯一临床症状，但并发了重要脏器病变，即肺部病变Ⅱ期(scandding分期)[41]，故给予激素初始剂量为甲泼尼龙40 mg/d[1]。

在激素减量过程中或并发肺外受累的结节病患者易出现病情反复[42]。当激素控制不佳时，可加用免疫抑制剂，即启用二线治疗药物。现缺乏针对结节病关节炎的高质量临床研究，根据既往病例报告结果[43-44]，甲氨蝶呤是二线用药的首选方案，推荐剂量为5～15 mg/周[45]。本24例病例无长达数年的随访结果。

此外，TNF-α作为结节病发病机制中的核心调控因子，在形成与维持肉芽肿方面发挥重要作用[46]。故对于难治性结节病，可采用TNF-α抑制剂作为三线治疗药物[47]。值得注意的是，近些年来病例报道提示TNF-α抑制剂在治疗其他免疫性疾病时也可能会诱发结节病[48-49]，但此不良反应罕见，且停用后可缓解[50]，具体机制尚未明确。

本24例病患65%(13/20)接受了激素治疗，且预后良好。在结节病病变范围局限的情况下，手术切除后可能不需全身用药。

综上，结节病关节病变多表现为急性关节炎，以双踝关节受累为主，多数情况下明确诊断需要病理依据，并注意排除其他肉芽肿性疾病。大部分结节病急性关节炎患者激素治疗有效，也可酌情加以免疫抑制剂治疗。