低分子肝素皮下不同注射速度对皮下出血及疼痛影响的系统性评价

王聪智，袁婷，王敏

（1.皖南医学院护理学院，安徽 芜湖241002；2.海南省人民医院药学部）

低分子肝素是近年来临床应用最广的抗凝药物，与普通肝素相比，其生物利用度高，半衰期长，疗效显著，出血及血小板减少等并发症发生率低，是临床防治血栓形成的有效方案。对体内动静脉血栓的形成均有明显的抑制作用，在预防心绞痛、冠心病、深静脉血栓等方面起到重要的作用［1－2］。注射低分子肝素会产生一些不可避免的副作用，例如疼痛、皮下出血、青紫和凝血功能下降等。低分子肝素注射疗程一般为1周以上［3］，且给药需专业技术人员操作，患者和家属会产生心理上的压力和抵触情绪；而注射局部疼痛和皮下出血的发生是患者用药依从性降低的重要原因，并且易造成患者紧张、焦虑等负面情绪，影响治疗效果和用药依从性［4］。据报道低分子肝素的出血率最高可达90%，出血面积最大可达8 cm×10 cm。除此之外，老龄化、女性、同时合并多种疾病、肝肾功能损伤，以及是否合用其他抗凝药物等因素均可导致皮下出血的发生［5－6］。

狄红月等［7］、李艳玲等［8］对低分子肝素的皮下注射方法做过系统性评价。较以前的系统性评价不同的是该文重新纳入国内外临床研究，对低分子肝素2种不同皮下注射速度（30 s vs 10 s）所产生的不良反应进行系统性评价［7－9］。国内外学者对低分子肝素皮下注射方法进行了临床试验研究。本文旨在对低分子肝素不同注射速度对皮下出血和疼痛的影响进行系统性评价，为医护人员科学注射低分子肝素速度提供参考和依据。

1 材料与方法

1.1 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）国内外已经公开发表，研究主题为低分子肝素皮下注射速度快慢或注射时间的研究；采用低分子肝素皮下注射，缓慢注射法为30 s，快速注射法为10 s。（2）研究对象为运用低分子肝素皮下注射治疗的患者（适用低分子肝素药物治疗的患者，包括脑卒中、心肌梗死、COPD等），患者在年龄、性别、诊断、病情等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 （3）干预措施为缓慢注射法（30 s）和快速注射法（10 s），具体注射方法以每篇文献研究为例。（4）结局评价指标为皮下出血率、出血面积、出血直径及疼痛度。结局测量方法工具为透明软尺测量直径、VAS量表等。

排除标准：（1）不符合以上纳入标准者，原始文献实验设计不严谨，报道信息太少等无法利用的文献；（2）重要资料如样本资料交代不清或报告信息不全面，病例报道，未提供对照组分析数据者。

1.2 文献检索 外文数据库为（1990年至2018年）PubMed、Elsevier、Embase、Google学 术 和Cochrane外文期刊数据库，检索词为subcutaneous injection AND（low molecular heparin OR LMWH OR low molecular weight heparin OR low－molecularweight heparin）；中文期刊为中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、CNKI、万方医学和维普等数据库，“低分子肝素”OR“低分子肝素钠”OR“肝素”AND“皮下注射”OR“注射”OR“给药”。

1.3 文献质量评价与资料提取 2名课题组成员进行文献筛选，并且对纳入的文献进行质量评价，如二人意见无法达成一致，则通过讨论或专家咨询来协商解决。按照Cochrane手册的评价标准，采用改良版Jadad量表，1~2分视为低质量，3~5分视为高质量，总分5分。以是、否和不清楚三种作为评价结果。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息：研究作者、国家和发表年份；（2）研究对象的基本特征：例数、研究对象、注射剂量和注射时间；（3）结局指标。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行数据分析，计数资料效应量采用RD及其95%可信区间（CI）表示。计量资料效应量采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。对各试验结果间进行异质性检验（一致性检验、齐性检验），P≥0.05且I2＜50%为异质性不显著，采用固定效应模型进行效应合并分析；P＜0.05且I2≥50%为异质性显著，使用随机效应模型进行效应合并分析。采用漏斗图分析纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过上述数据库检索，共检出中文文献940篇，外文文献1 058篇。经过评价小组和专家对文献进行质量评价，根据上述的纳入标准，共8篇符合条件。共纳入研究的病例数1 239例。文献检索的具体流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的特征 共纳入8篇文献，研究对象为接受皮下注射低分子肝素的患者，包括缓慢注射组619例，快速注射组620例。纳入文献资料见表1。根据Jadad评分标准，其中1篇文献是1分，5篇文献是3分，2篇文献是4分。高质量文献7篇，低质量文献1篇。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 皮下出血率的比较 5篇研究文献［5－6，10，12－13］报道了缓慢和快速皮下注射低分子肝素对出血率的影响，包括病例数680例，缓慢注射组和快速注射组分别为340例，见表1。各研究间存在较好的同质性（I2＝0%，P＝0.74），采取固定效应模型合并后，结果表明，缓慢注射组比快速注射组的皮下出血率降低23%（RD＝－0.23，95%CI：－0.30~－0.16，P＜0.01）。见图2。

表1 纳入文献的一般特征

图2 缓慢注射组和快速注射组皮下出血率的比较

2.3.2 注射后皮下出血面积和直径的比较 7篇文献［1，5－6，8，11－13］报道了缓慢和快速皮下注射低分子肝素对出血面积和直径的影响。研究之间存在明显异质性（I2＝85%，P＜0.01），采用随机效应模型合并后，结果显示，快速注射组和慢速注射组在患者出血程度（面积和直径）方面差异存在统计学 意 义（WMD＝－2.33，95%CI：－3.69~－0.98，P＜0.01），见图3。对出血直径和面积进行亚组分析。其中3篇文献报道了对出血直径的影响［1，5，8］，各研究之间存在异质性（I2＝94%，P＜0.01），采用随机效应模型合并后，分析得出2组之间差异无统计学意义（WMD＝－2.20，95%CI：－5.53~1.13，P＝0.20）。4篇文献报道了注射后对出血面积的影响［6，11－13］，研究之间存在异质性（I2＝71%，P＜0.01），采用随机效应模型合并后，结果显示缓慢注射组出血面积显著低于快速注射组（WMD＝－2.18，95%CI：－3.74~－0.61，P＜0.01）。

2.3.3 注射后疼痛度的比较 共纳入5篇文献［1，6，8，11，13］，研 究 之 间 存 在 明 显 异 质 性（I2＝75%，P＜0.01），采用随机效应模型合并后，结果显示，缓慢注射组和快速注射组在患者疼痛度减轻方面差异存在统计学意义（SMD＝－0.38，95%CI：－0.64~－0.13，P＜0.01），见图4。本研究疼痛度的测量方法都为VAS量表法，亚组方法之间不存在差异，所以异质性的来源并不是由疼痛评分方法不同造成。根据皮下注射后疼痛度评估时间进行亚组分析。4篇文献报道了注射后立即评估疼痛度［6，8，11，13］，结果显示快速注射组和缓慢注射组在患者疼痛度减轻方面差异无统计学意义（SMD＝－0.23，95%CI：－0.50~0.04，P＝0.09）。3篇文献报道了注射1天后对疼痛度的影响，研究之间存在异质性（I2＝82%，P＜0.01）［1，11，13］，结果表明，缓慢注射组的注射后1天疼痛评分显著低于快速注射组（SMD＝－0.53，95%CI：－0.94~－0.13，P＜0.01）。

图4 缓慢注射组和快速注射组注射后不同时间疼痛度的比较

2.3.4 发表偏倚分析

2.3.4.1 皮下出血率的Meta分析漏斗图 以每项研究的RD值为横轴，每项研究的样本量为纵轴绘制散点图（图5）。结果可见散点图呈现漏斗图，提示所选的文献不存在发表偏倚。

图5 皮下出血率的Meta分析漏斗图

2.3.4.2 注射后皮下出血面积和直径的Meta分析漏斗图 以每项研究的MD值为横轴，每项研究的样本量为纵轴绘制散点图（图6）结果可见散点图不呈现漏斗图，提示所选的文献发表的偏倚性较大。

图6 注射后皮下出血面积和直径的Meta分析漏斗图

2.3.4.3 注射后不同时间疼痛度的Meta分析漏斗图 以每项研究的SMD值为横轴，每项研究的样本量为纵轴绘制散点图（图7）。结果可见散点图不呈现漏斗图，提示所选的文献发表的偏倚性较大。

图7 注射后不同时间疼痛度的Meta分析漏斗图

3 讨论

低分子肝素作为代表性的抗凝药物，在预防心绞痛、冠心病、深静脉血栓等方面有确切的疗效［10－12］。因生物利用度高、半衰期长、疗效显著及安全性较高，目前在冠心病、冠状动脉内支架植入术后起到重要的预防性作用［13－16］。本文系统性评价低分子肝素不同注射速度对患者皮下出血和疼痛的影响。Meta分析结果显示，低分子肝素缓慢注射法的出血率、出血面积、注射后1天的疼痛度评分显著低于快速注射法（均P＜0.05）。

本研究还存在诸多不足之处。（1）纳入研究的文献质量不高，仅有2篇［5－6］文献提到了随机分配的方法；除此之外，2篇［1，5］文献提到了实施双盲法，1篇［11］文献的Jadad评分仅为1分，1篇［10］文献的评价结局指标较单一。（2）本研究合并结果分析时存在异质性，并且其中4篇文献尚未说明注射的具体剂量，可能是异质性的来源之一。（3）注射后观察出血直径2组之间差异无统计学意义，可能原因为纳入文献的数量较少，文献之间存在异质性。注射后立即观察疼痛度2组之间差异亦无统计学意义，本文研究者认为疼痛度的观察属于患者的主观感受，受到诸多因素的影响，与护理人员的注射手法、按压时间、周围环境因素及患者自身对疼痛的阈值不同有关，会影响最终结果。

Priya等［11］对护士低分子肝素注射时间进行了相关研究，统计100次注射次数，医护人员的平均用时为6.57 s。鉴于目前临床低分子肝素注射流程的不一致性和注射时间短等问题。针对每日需皮下注射低分子肝素的患者，医护管理部门可以通过制定标准化注射流程来降低分子肝素注射所产生的副作用［17－18］。除了慢速注射（30 s）外，可以采取预留空气、注射前按摩或注射后按压、垂直 进 针 和 保 持 皮 肤 皱 褶 注 射 法 等［19－20］。Mohammady等［21］对所有研究注射时间的文献进行了系统综述，以20 s为界进行定量Meta分析，指出注射时间超过20 s可减少局部疼痛和皮下出血的发生。另外有研究推荐注射时间为30 s，注射完毕后停留5~10 s拔针的注射方法［22］。

综上所述，无论何种方法，延长注射时间至30 s可显著降低患者的出血率和疼痛感，可作为临床医护人员低分子肝素皮下注射速度的参考依据之一。