中度有氧运动对老年轻度认知障碍病人影响的Meta 分析

李平平，陈 璐，沈小芳*

1.南京大学，江苏210008；2.南京鼓楼医院

阿尔兹海默病（Alzheimer's disease,AD）又称老年痴呆症，据2018 年的《世界阿尔兹海默病报告》估计，全世界患有AD 的病人超过5 000 万例，预计在21 世纪中期将增加为1 亿以上[1]。 轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）是公认的发生AD 的主要危险因素，其特征是认知能力下降的程度超过个体年龄和教育水平预期，但不影响日常生活[2]。已有调查显示，MCI 病人每年进展为AD 的概率约为10%[3]。针对MCI 进行干预是延缓认知功能下降、预防AD 发生的关键。多项研究显示，药物干预对MCI 的作用较小，不能抑制MCI 向AD 转化，同时会有较多副作用[4⁃7]。相关试验表明，有氧运动可以预防认知能力下降和AD[8⁃10]，且无副作用。同运动强度较低的人群相比，运动强度较高的老年人有更好的认知功能[11]。有氧运动是指持续时间较长、全身大肌群富有节奏的活动[12]，包括游泳、慢跑、自行车骑行、做健身操等。国内外关于有氧运动对MCI 影响的研究已开展良久，但缺乏精确的运动强度对于病人认知功能影响的研究。本研究通过Meta 分析方法，通过纳入采用计量运动中最大心率和耗氧量方式确定运动强度的文献，明确中等强度的有氧运动对老年MCI 病人的影响，以期为临床工作提供循证依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型 所有研究中度有氧运动对老年MCI 病人干预效果的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 年龄≥60 岁的MCI 病人（参照Peterson 提出的MCI 诊断标准[13]诊断为MCI 的病人，或依据临床诊断确诊为MCI 的病人）。

1.1.3 干预措施 试验组除给予常规治疗外还进行有氧运动训练，有氧运动包括跑步机运动、步行运动、脚踏车运动、太极拳运动、八段锦运动等。研究者有氧运动强度为中度，可通过Borg 运动强度量表测量运动强度或选用Bruce 改良方案确定在运动训练中研究者心率达到心率储备的50%～80%，或是耗氧量达到最大运动负荷耗氧峰值的50%～80%。干预时间≥12周。对照组给予除有氧运动外的常规护理或者健康教育等，可根据研究设计者的方案进行，无指定措施。

1.1.4 结局指标 认知功能测评工具如下：①蒙特利尔认知评估量表（MoCA），总分为30 分，包括注意力、执行能力、记忆、语言、视觉技能、抽象思维、结构计算和定向力8 个维度，得分越高表示认知功能越好[14]；②简易精神状况量表（MMSE），总分为0～30 分，包含认知功能定向力、记忆、语言、视空间、计算等维度，得分越高表示认知功能越好；③韦氏逻辑记忆量表[15]，为韦氏记忆量表的分量表，主要评价病人的短时记忆能力。

1.1.5 排除标准 ①重复发表、不能提供完整的试验数据、无法获取全文、没有清晰的研究设计或设计出现错误、质量较差的文献；②研究对象为存在沟通障碍、严重疾患或身体残障等问题而无法完成规定的有氧运动项目，抑郁症、头部外伤或血管性等因素引起认知下降的病人；③研究设计未标明干预措施运动强度；④对照组给予认知训练或运动训练等。

1.2 检索策略 系统检索Web of Science、MedLine、PubMed、The Cochrane Library、Elsevier SDOL、EMbase、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库，检索时间均从建库至2020 年4 月22 日。中文检索词包括：认知障碍、老年轻度认知障碍、认知减退、有氧运动、太极拳、八段锦、脚踏车、步行。英文检索词包括：mild cognitive impairment、cognitive decline、mild neurocognitive disorder、aerobic、aerobic exercise、Taichi、Baduanjin、walk、cycling。检索时采用主题词与自由词相结合的方式进行，所有检索策略通过初期多次预检索后确定。

1.3 文献筛选和资料提取 利用EndNote X9 对检索获得的文献进行初步查重，根据题目、摘要、研究内容、结局指标等对剩余文献进行逐步分析筛选，确定最终纳入文献。根据研究内容进行数据提取：①文献基本情况，包含题目、第一作者及发表年份；②纳入文献的研究质量信息；③研究对象基本情况，包含样本量、干预时间等；④具体干预措施；⑤结局指标，包含MoCA、MMSE 和韦氏逻辑记忆量表评分。

1.4 质量评价 由2 名护理学专业硕士研究生进行文献检索和筛选，并对最终纳入的文献进行独立评价，当二者意见相左时由第3 名研究者决定。本研究根据Cochrane 协作网推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估，评估内容包含7 个方面：随机分配方法、分配方案的隐藏、研究对象与实施者盲法、结果测评者盲法、数据报告的完整性、选择性报道和其他偏倚。评价等级分为3 级：所有条目评估结果为“是”，其偏倚风险小，评为A 级；只要有1 项条目评估结果为“不清楚”且无条目评估为“否”，其偏倚风险中度，评为B 级；只要有1 项条目评估结果为“否”，其偏倚风险大，评为C 级。

1.5 统计学方法 对纳入文献的资料进行整合，采用Cochrane 协作网提供的Review Manager 5.3 软件进行Meta 分析。本研究纳入数据均为定量资料，计算均方差（mean difference，MD）或标准化均方差（standardized mean difference,SMD）作为效应量，并计算95%置信区间（confidence interval，CI）。运用χ2检验进行统计学异质性分析，当P>0.1，I2<50%时说明异质性可以接受，采用固定效应模型（fixed effect model）进行分析；当P≤0.1，I2≥50%时，说明异质性较大，采用随机效应模型（random effect model）进行分析，找出影响异质性的因素予以剔除并再次合并效应量，若无法判断异质性来源，则放弃Meta 分析，采用描述性研究进行表述。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索获得相关文献2 149篇，其中，中文文献446 篇，英文文献1 703 篇。采用EndNote X9 去 除 重 复 文 献407 篇，剩 余 文 献1 742 篇，经过阅读文题和摘要初筛后剩余文献177 篇，其中无法获得全文的文献67 篇，未提供试验数据的文献5 篇，研究设计、干预措施和结局指标与本研究不符合的文献93 篇，予 以 剔 除，最 终 纳 入RCT 文 献12 篇[16⁃27]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳 入 文 献 的 基 本 特 征 12 篇[16⁃27]文 献 中，10篇[16,18⁃19,21⁃27]文 献 采 用MoCA 评 价，5 篇[17⁃18,20,26⁃27]文 献 采用MMSE 评价，3 篇[18,21,27]文献采用韦氏逻辑记忆量表评价，文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的方法学质量评价 根据Cochrane 协作网提供的偏倚风险评估工具对纳入的12 篇[16⁃27]文献进行质量评价，并利用Review Manager 5.3 软件制作风险偏倚评估表，其中质量等级为A 的文献有2篇[17,21]，质 量 等 级 为B 的 文 献 有9 篇[16,18⁃20,22⁃23,25⁃27]，质 量等级为C 的文献有1 篇[24]。见图2。

图2 偏倚风险评估表

2.4 Meta 分析结果 根据Cochrane 手册显示，试验前后基线变化值为结局的研究可以和最终测量值为结局的研究进行合并分析，因此本研究将纳入文献中的基线改变值结局同最终测量值共同纳入分析。部分文献存在多个试验组，将符合纳入标准的试验组纳入分析，结果如下。

2.4.1 MoCA 测 量 结 果 10 篇[16,18⁃19,21⁃27]文 献 采 用MoCA 评价MCI 病人认知状况变化。对于相同测量工具得到的结果，采用MD 合并效应量，各研究间异质性可以接受（P=0.13，I2=35%），采用固定效应模型进行分析，Meta 分析结果显示：与对照组相比，试验组MoCA 评 分 升 高1.61 分[MD=1.61，95%CI（1.25，1.98），P<0.000 01]。见图3。

图3 两组MoCA 测量结果比较的森林图

2.4.2 MMSE 测 量 结 果 5 篇[17⁃18,20,26⁃27]文 献 采 用MMSE 评价MCI 病人认知状况变化。对于相同测量工具得到的结果，采用MD 合并效应量，各组间异质性较大（P=0.04，I2=61%），采用随机效应模型进行分析，Meta 分 析 结 果 显 示：MD=1.11，95%CI（0.34，1.89），P=0.005。见图4。为降低研究异质性，使合并效应量更具可信度，对文献进行异质性来源分析。分析5 篇文献的试验设计情况，其中1 篇文献[17]运动干预方 案 为 每 周2 次，每 次60 min，其 余4 篇 文 献[18,20,26⁃27]的运动干预方案均为每周3～5 次，每次30～35 min，干预频次与时间基本一致，故剔除Langoni 等[17]的文献，对其 余4 篇 文 献[18,20,26⁃27]进 行Meta 分 析，各 研 究 间 异 质 性较小（P=0.87，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，Meta 分析结果显示：与对照组相比，试验组MMSE评分升高0.78 分[MD=0.78，95%CI（0.37，1.20），P=0.000 2]。见图5。

图4 两组MMSE 测量结果比较的森林图

图5 剔除文献后两组MMSE 测量结果比较的森林图

2.4.3 韦氏逻辑记忆量表测量结果 3 篇[18,21,27]文献采用韦氏逻辑记忆量表评价MCI 病人短时记忆能力状况。对于相同测量工具得到的结果，采用MD 合并效应量，各研究间异质性可以接受（P=0.95，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，Meta 分析结果显示：与对照组相比，试验组韦氏逻辑记忆量表评分升高3.08 分[MD=3.08，95%CI（1.77，4.39），P<0.000 01]。见图6。

图6 两组韦氏逻辑记忆量表测量结果比较的森林图

2.5 发表偏倚分析 MoCA 测量结果纳入10篇[16,18⁃19,21⁃27]文献，可绘制漏斗图进行发表偏倚分析，结果显示：散点分布不对称。提示可能存在发表偏倚。见图7。

图7 MoCA 测量结果漏斗图

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量分析 本次Meta 分析纳入的12 篇文献均为RCT，文献质量较高。12 篇文献中病人年龄、疾病类型等基线资料均具有可比性，其中7 篇[17,19,21⁃23,26⁃27]文 献 明 确 指 出 随 机 分 组 的 方 法，5篇[17⁃19,21,27]文献采用分配隐藏，2 篇[17,21]文献研究对象、实施者以及研究结果测评者均不了解分组情况，纳入研究的方法学质量大部分在中等及以上，结局指标以评估病人认知功能为主，Meta 分析3 项指标合并结果较为一致，即对MCI 病人进行中度有氧运动训练可以改善病人认知功能。

3.2 中度有氧运动对MCI 病人的干预效果分析

3.2.1 中度有氧运动改善认知功能的机制 相关研究发现，有氧运动改善认知功能的机制可能为以下几个方面。①有氧运动可以增加脑部血流灌注量，维持大脑长时间高水平活动，有利于神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BNDF）、血管内皮营养因子（VEGF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和胰岛素样生长因子I（IGF⁃I）的产生[28]，中等强度的有氧运动相较于低强度运动可更有效地增加脑部血流量，更有利于神经营养因子产生，进而刺激大脑血管、突触、胶质和神经生成，增加神经递质及其受体产生，增强大脑可塑性和修复能力[29]。②有氧运动可以增加大脑中受衰老和疾病影响而萎缩的区域体积，如海马、额叶、颞叶和扣带皮层[30]，其有利于大脑空间记忆等功能改善[31]。Erickson 等[32]研究指出强度较高的有氧运动可以增加病人海马体积，从而增加老年病人记忆能力，防止皮质衰退和认知障碍进展。

3.2.2 中度有氧运动治疗MCI 的有效性 本研究纳入的12 项研究均为中等强度有氧运动对老年MCI 病人干预的RCT，干预措施主要包括步行运动、有氧运动操、八段锦等，干预持续时间为3～6 个月，运动过程中监测的运动强度为中度，Meta 分析结果显示：与对照组相比，试验组MoCA、MMSE 和韦氏逻辑记忆量表得分均有不同程度提高，提示在短时间内，中等强度有氧运动可以有效改善MCI 病人认知功能，包括语言、记忆、定向力、运用能力等。Porto 等[33]阐述了有氧运动与大脑中静息区域脑葡萄糖代谢（rBGM）变化的关系，指出经过有氧运动后，MCI 病人大脑中前扣带皮层的rBGM 代谢减少，后扣带皮层和楔前叶rBGM代谢增加，这与病人认知功能改善显著相关。Choi等[34]研究也表明，有氧运动后可增加脑血流量，有效改善老年MCI 病人认知功能。Baker 等[35]研究表明6 个月的中等强度有氧运动相对于拉伸运动而言，可以使病人认知功能明显改善，同时也可以使病人心肺健康有不同程度改善。以上证据均表明，3～6 个月的中等强度有氧运动可以改善MCI 病人认知功能。

3.3 研究局限性 ①由于检索文献均为中英文公开发表的文献，可能存在选择性偏倚、检索不全的风险；②本研究纳入了12 篇文献，纳入文献较少，样本量较小，纳入文献虽经过判断不为同一项研究，但存在第一作者相同情况，不排除有共同研究对象的情况，论证强度受到一定限制，且纳入文献均为阳性结果，存在发表偏倚的可能性较大，论证强度受到一定限制；③纳入研究干预持续时间为3～6 个月，持续时间较短，长期干预效果和干预时间的一致性有待进一步研究。建议在今后研究中选择大样本、长期RCT，同时除将认知功能作为结局指标外，还可以纳入运动功能、执行功能等，还可深入探讨性别差异引起的结局差异等，全面评价中等强度有氧运动对于MCI 病人的影响。

4 小结

本研究采用Meta 分析对已有研究进行整合分析，结果表明持续3～6 个月进行每周2 次或3 次、每次30 min 及以上、运动强度达50%～80%的心率储备或是50%～80%的最大耗氧量有氧运动后，老年MCI 病人认知功能,包括语言、记忆、定向力等方面会有明显改善，效果优于常规治疗。但是目前对于有氧运动干预的具体方式尚缺乏统一标准，建议根据病人具体情况选择适合的锻炼方式，运动方案由专业人员进行个性化定制，可采取每周≥2 次、每次30 min、持续时间至少3 个月的方案，根据病人情况及时调整，在运动过程中需由专业人员进行运动负荷和强度监测，使病人在专业指导下进行精确强度训练,从而增强运动疗法的有效性。有氧运动作为绿色、健康、经济的MCI 病人干预措施，低成本、低风险，应推动有氧运动训练在MCI 病人中的应用，促进社会公共卫生事业发展。