儿童重症监护室患儿多重耐药菌感染影响因素的Meta 分析

王 琪，张 霞，雷 蕾，徐 敏，张 帅，杨金蓉

1.四川大学华西第二医院/四川大学华西护理学院，四川610041；2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

细菌耐药性是全球关注的公共卫生问题之一[1⁃2]。已有研究显示，多重耐药菌（multi drug resistant organisms，MDRO）引起的感染可增加住院病人发病率和死亡率，其已超过卫生保健相关感染的20%[3⁃4]。儿童MDRO 感染发生率为8%～45%[5]，儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）医 院 获 得 性MDRO 感染发生率为10%～25%，PICU 患儿是MDRO 的 高 危 感 染 源[6⁃8]，高 于 其 他 儿 科 病 房[9]。MDRO 感染可增加临床治疗选择用药难度，延长患儿住院时间，增加住院负担及医务人员健康风险，给医院感染防控带来极大挑战[10]。目前，针对PICU 患儿的MDRO 感染危险因素研究较少，且大部分研究仅针对单一耐药菌，因此，本研究针对PICU 患儿MDRO 感染的危险因素进行Meta 分析，以期为PICU 的MDRO感染预防提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型 病例对照研究或队列研究。

1.1.2 研究对象 研究组为感染MDRO 的住院患儿，对照组为未感染MDRO 的住院患儿。

1.1.3 暴露因素 MDRO 感染。

1.1.4 结局指标 患儿一般因素（性别、年龄、基础疾病）、治疗因素[留置经锁骨下穿刺中心静脉置管（CVC）、CVC 留置>7 d、机械通气、机械通气>7 d、留置动脉导管、留置胃管、留置尿管、留置胸腔引流管、肠外营养、PICU 住院时间、住院史、手术史、输血史、发生2 种以上并发症]、药物因素（不合理使用抗生素、之前使用过抗生素、使用3 种以上抗生素、使用激素、使用质子泵抑制剂、使用碳青霉烯类抗生素、使用氨基糖苷类抗生素、使用β 类酰胺类抗生素、使用大环内酯类抗生素、使用喹诺酮类抗生素、使用糖肽类抗生素、使用三代头孢抗生素）。

1.1.5 排除标准 ①灰色文献、无法获取全文或无法提取文献数据；②重复发表。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、中文科技期刊数据库（VIP）等数据库从建库至2020 年11 月19 日收录的PICU 患儿MDRO 感染影响因素研究相关文献，检索采取主题词和自由词相结合的方式，中文检索词包括：儿童重症监护、儿童重症监护室、多重耐药、泛耐药、全耐药、危险因素、影响因素等；英文检索词包括：child*、pediatric intensive care unit、PICU、multi drug resist*、extensive drug resist*、pan drug resist*、risk factor、incidence*等。

1.3 文献筛选和资料提取 由2 名研究员根据纳入及排除标准独立检索、筛选文献并交叉核对，若遇分歧与第3 名研究员协商裁定。利用EndNote X9 软件进行计算机去重后，阅读题目与摘要进行初筛，对符合纳入标准的文献获取全文后进行复筛，确定最终纳入文献并提取纳入研究的基本信息，包括研究者、发表时间、国家、研究类型、样本量、细菌类型、影响因素等。

1.4 质量评价 由2 名经过培训的研究人员采用Cochrance 协作网推荐的纽卡斯尔⁃渥太华量表（NOS）对纳入文献的偏倚风险进行评价并交叉核对，如遇分歧由第3 名研究员协助决定是否纳入该研究。Conrance 协作网推荐的组卡斯尔⁃渥太华量表（NOS）共包括9 个条目，分为3 个维度：①研究对象的选择；②组间可比性；③暴露和结局的确定性。量表满分9分，≥7 分表示文献质量较高。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析，定量资料采用加权均方差（WMD）作为效应指标，定性资料采用比值比（OR）作为效应指标，各效应量均给出点估计值和95%置信区间（CI）。对纳入的研究结果采用Q检验进行异质性检验，I2≤50%，P>0.1 时，采用固定效应模型进行数据合并分析；I2>50%，P≤0.1 时，采用随机效应模型进行数据合并分析。对Meta 分析结果进行敏感性分析确定结果是否稳定，采用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到相关文献427 篇，其中中文文献63 篇，外文文献364 篇，最终纳入文献20篇[8,11⁃29]，其 中 中 文 文 献 7 篇[20⁃26]，外 文 文 献 13篇[8,11⁃19,27⁃29]。文 献 筛 选 流 程 及 结 果 见 图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入20 篇[8,11⁃29]文献，涉及研究对象4 343 例，其中研究组1 126 例，对照组3 217 例；17 篇[8,11⁃12,14⁃16,18⁃26,28⁃29]为 病 例 对 照 研 究，3篇[13,17,27]为队列研究。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 14 篇[8,11⁃19,21,27,29]文献的NOS 评 分 在7 分 以 上，6 篇[20,22⁃25,28]文 献 的NOS 评 分 为7 分，文献质量较高；1 篇[26]文献的NOS 评分为6 分，文献质量一般。纳入文献的质量评价结果见表2、表3。

表2 病例对照研究质量评价 单位：分

表3 队列研究质量评价 单位：分

2.4 Meta 分析结果 本研究对20 篇文献中可进行效应量合并的29 个因素进行Meta 分析，结果显示：留置CVC[OR=4.55，95%CI（2.89，7.16），P<0.01]、CVC留 置>7 d[OR=11.82，95%CI（2.64，52.86），P<0.01]、机 械 通 气[OR=3.30，95%CI（2.04，5.35），P<0.01]、机 械 通 气>7 d[OR=17.75，95%CI（5.90，53.40），P<0.01]、留置尿管[OR=1.88，95%CI（1.05，3.37），P=0.03]、肠 外 营 养[OR=4.80，95%CI（1.59，14.52），P<0.01]、PICU 住 院 时 间[WMD=1.23，95%CI（0.36，2.10），P<0.01]、住 院 史[OR=1.74，95%CI（1.04，2.91），P=0.04]、输 血 史[OR=2.98，95%CI（1.86，4.78），P<0.01]、发 生2 种 以 上 并 发 症[OR=5.25，95%CI（2.65,10.43），P<0.01]、不合理使用抗生素[OR=4.49，95%CI（2.61，7.75），P<0.01]、之前 使 用 过 抗 生 素[OR=7.66，95%CI（3.13，18.75），P<0.01]、使 用3 种 以 上 抗 生 素[OR=2.39，95%CI（1.47，3.88），P<0.01]、使用碳青霉烯类抗生素[OR=2.63，95%CI（1.64，4.21），P<0.01]、使用氨基糖苷类抗生素[OR=2.26，95%CI（1.28，4.00），P<0.01]、使用糖肽类抗生素[OR=8.24，95%CI（3.91，17.38），P<0.01]是PICU 患 儿MDRO 感 染 的 影 响 因 素。 详见表4。

表4 PICU 患儿MDRO 感染影响因素的Meta 分析结果

（续表）

2.5 敏感性分析 改变每个影响因素的合并效应模型或去除权重较大或质量较低的文献再次进行Meta分析，并与之前结果进行比较，结果基本一致，说明大部分研究结果较为稳定可靠，详见表5。

表5 敏感性分析结果

2.6 发表偏倚分析 对纳入研究文献≥10 篇的指标（性别、机械通气、留置尿管）进行发表偏倚分析，绘制漏斗图可见对称性较好，表明无明显偏倚，Meta 分析结果可靠，见图2～图4。

图2 性别漏斗图

图4 留置尿管漏斗图

图3 机械通气漏斗图

3 讨论

MDRO 是指对三类或三类以上的抗菌药物同时呈现耐药的细菌，包括泛耐药细菌和全耐药细菌[30]，病人死亡率为20.83%[31]，是PICU 患儿死亡的重要独立危险因素(P=0.005)[32]。El⁃Nawawy 等[33]的前瞻性队列研究显示，PICU 患儿获得性MDRO 感染发生率为13.63%，和成人重症监护室（ICU）病人发生率接近[28]。

本研究结果显示：年龄、性别、基础疾病等基本特征不是MDRO 感染的影响因素（P>0.05），而不合理使用抗生素、之前使用过抗生素、使用3 种以上抗生素以及使用碳青霉烯类抗生素、使用氨基糖苷类抗生素或使用糖肽类抗生素等是PICU 患儿MDRO 感染的影响因素（P<0.01）。抗生素耐药性增加可导致临床疗效差、住院时间延长和临床结局不佳，同时也可促使医院感染风险增加和更高级抗菌药物使用，是MDRO感染的直接原因[34]。

PICU 患儿病情危重、存在基础疾病、免疫力低下、接受的侵入性操作多、处于生长发育阶段可能存在营养不良等风险，更容易发生MDRO 感染[2]。Meta 分析结果显示：在治疗因素中，留置CVC、留置尿管和进行机械通气等侵入性操作是PICU 患儿MDRO 感染的影响因素（P<0.05）。患儿在诊疗和操作过程中配合程度较差，各种侵入性操作难度增加，可能导致侵入性操作增多，感染风险提高[35]。同时，本研究结果显示：CVC 留 置>7 d 和 机 械 通 气>7 d 也 与PICU 患 儿MDRO 感染发生相关，导管留置时间延长，可增加病原体进入机体的风险，引起导管相关性血流感染、呼吸机相关性肺炎和败血症等严重并发症，因此，缩短CVC 留置时间、机械通气时间是临床预防MDRO 感染的主要措施[5]。但本研究结果显示：留置动脉导管、留置胃管、留置胸腔引流管等操作对PICU 患儿MDRO 感染发生率影响不明显（P>0.05），可能与上述导管在临床使用中有相关集束化措施，可以得到有效维护有关[36]。此外，PICU 住院时间延长使患儿长期接触抗菌药物，既往住院史可增加院内感染概率，发生2 种以上并发症会导致患儿免疫功能减退，均是MDRO 感染的危险因素。接受肠外营养是MDRO 感染的危险因素，患儿因病情危重、胃肠道功能受损、进行机械通气等不能经口进食，长期通过肠外营养获得营养支持，会造成胃肠道菌群紊乱，而使用抗菌药物可加剧胃肠道菌群失调程度，最终引起MDRO 感染。接受输血作为PICU 患儿MDRO 感染的危险因素，可能与输血增加免疫抑制，进而导致死亡风险和院内感染风险增加有关[37]。已有研究发现，有输血史的患儿MDRO 感染率是无输血史患儿的2.6 倍，但研究表明输血与感染革兰阴性菌或革兰阳性菌无关[15]。今后还需进一步探究其关系。

4 不足之处

Meta 分析纳入的文献为病例对照研究和队列研究，文献质量较高，但证据等级存在局限性；纳入研究样本量较少，可能对研究结果产生一定影响。今后需更多高质量、前瞻性研究以论证PICU 患儿MDRO 感染的危险因素。

5 小结

Meta 分析结果显示：留置CVC、CVC 留置>7 d、机械通气、机械通气>7 d、留置尿管、肠外营养、PICU住院时间、住院史、输血史、发生2 种以上并发症、不合理使用抗生素、之前使用过抗生素、使用3 种以上抗生素、使用碳青霉烯类抗生素、使用氨基糖苷类抗生素、使用糖肽类抗生素是PICU 患儿MDRO 感染的影响因素。