右美托咪定对行非体外循环冠状动脉旁路移植术患者肺损伤及血清白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-α和克拉拉细胞蛋白16水平的影响

陈胜阳，张永强，刘 俊，刘国泽，田建民，岳修勤

(新乡医学院第一附属医院麻醉科，河南 卫辉 453100)

随着人口老龄化日趋严重，我国冠状动脉性心脏病(coronary heart disease,CHD)发病率呈逐渐升高趋势。目前，冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)是多支冠状动脉血运重建最有效的方法之一[1]。非体外循环CABG(off-pump coronary artery bypass grafting,OPCABG)能够有效避免体外循环给机体带来的生理干扰与再灌注损伤[2-3]。中老年CHD患者血管弹性偏弱、肺部通气和换气功能差，手术不仅会破坏胸壁完整性，而且受术中插管、机械通气、体位导致肺部血流分布改变、咳嗽、排痰困难等不良刺激的影响，会严重损伤患者肺功能，导致肺部并发症的发生[4]。盐酸右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有多脏器保护作用[5]。本研究旨在探讨DEX对OPCABG患者血清白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及克拉拉细胞蛋白16(Clara cell protein 16,CC16)水平的影响及DEX对肺的保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年8月至2018年9月于新乡医学院第一附属医院行择期OPCABG的112例CHD患者为研究对象。病例纳入标准：(1)年龄50～70岁；(2)病变呈多支分布(3～4支)；(3)纽约心脏学会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；(4)美国麻醉学会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：(1)急诊患者；(2)已知对α2受体激动剂过敏及窦性心动过缓、房室传导阻滞者；(3)确诊心动过缓或心率<50次·min-1；(4)合并中枢神经系统疾病、免疫系统疾病及糖尿病；(5)合并严重肝肾功能障碍、电解质紊乱及机体酸碱失衡。剔除标准：(1)因任何原因导致OPCABG难以继续，需转为体外循环以完成手术者；(2)突发严重急性心肌梗死或心力衰竭者；(3)死亡。采用随机数字表法将112例患者分为观察组和对照组，每组56例。观察组：男36例，女20例；年龄36～80(58.17±7.06)岁；体质量指数19～28(23.84±1.79)kg·m-2；合并症：高血压54例，高脂血症46例；NYHA心功能分级：Ⅱ级38例，Ⅲ级18例；ASA分级：Ⅱ级35例，Ⅲ级21例；术前用药：β-受体阻滞剂55例，血管紧张素转换酶抑制剂41例，钙离子拮抗剂20例，硝酸酯类药物54例；术前左心室射血分数42%～65%，平均(50.62±3.71)%；移植血管数量1～4(3.02±0.50)支，手术时间2～5(3.69±0.54)h。对照组：男39例，女17例；年龄37～78(60.03±6.88)岁；体质量指数19～29(23.59±1.12)kg·m-2；合并症：高血压52例，高脂血症48例；NYHA心功能分级：Ⅱ级39例，Ⅲ级17例；ASA分级：Ⅱ级33例，Ⅲ级23例；术前用药：β-受体阻滞剂54例，血管紧张素转换酶抑制剂43例，钙离子拮抗剂24例，硝酸酯类药物51例；术前左心室射血分数44%～62%，平均(50.29±3.34)%；移植血管数量1～4(2.95±0.64)支；手术时间2～5(3.73±0.61)h。2组患者的性别、年龄、体质量指数、合并症、NYHA心功能分级、ASA分级、术前用药情况、术前左室射血分数、移植血管数量及手术时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经新乡医学院第一附属医院伦理委员会审核通过，患者家属均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法2组患者均采用静脉麻醉。麻醉诱导前20 min，观察组患者静脉滴注DEX(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20130093)1 μg·kg-1，对照组患者静脉滴注等体积的生理盐水。麻醉诱导：舒芬太尼(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20203651)1.0 μg·kg-1、依托咪酯(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022379)0.3 mg·kg-1、罗库溴铵(华北制药股份有限公司，国药准字H20103495)0.9 mg·kg-1。患者意识消失，对指令无反应，自主呼吸停止，则可进行气管插管、机控通气，机械通气参数：潮气量8～10 mL·kg-1，呼吸频率12次·min-1，吸呼比为12，氧流量设置2 L·min-1。麻醉维持：采用全凭静脉麻醉，静脉滴注异丙酚(德国Fresenius Kabi 公司，进口药品注册证J20170312)4～6 mg·kg-1，间断静脉注射舒芬太尼40～60 μg·kg-1和罗库溴铵0.1 mg·kg-1。锯开胸骨后，一组手术医师进行左侧胸廓内动脉分离，另一组手术医师同步进行大隐静脉分离备用。给予适当剂量的肝素钠，当活化凝血时间>300 s后即可进行血管吻合。第1支移植血管吻合完成后，观察组患者静脉滴注DEX 0.2～0.5 μg·kg-1·h-1至手术结束，对照组患者静脉滴注等体积的生理盐水至手术结束。术后根据患者疼痛程度酌情使用吗啡镇痛。

1.3 观察指标(1)记录患者麻醉诱导前30 min(T0)、气管插管后即刻(T1)、手术结束时(T2)、术后12 h(T3)、术后24 h(T4)、术后48 h(T5)的平均动脉压(mean arterial blood pressure,MAP)、心率(heart rate,HR)、脑电双频指数(bispectral index,BIS)、呼吸指数(respiratory index,RI)和氧合指数(oxygenation index,OI)。(2)肺损伤情况：术前、术后48 h采用高分辨率计算机体层摄影术(high resolution computerized tomography,HRCT)行胸部扫描，观察肺损伤情况。(3)血清IL-10、TNF-α及CC16水平：分别于T0、T1、T2、T3、T4、T5时采集患者外周静脉血5 mL，加入乙二胺四乙酸抗凝试管，3 000 r·min-1离心 10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验法测定血清IL-10、TNF-α及CC16水平。(4)记录2组患者不良反应事件及术后吗啡使用情况。

2 结果

2.1 2组患者MAP、HR、BIS、RI及OI比较结果见表1。2组患者T0时MAP、HR、BIS、RI及OI比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者T1、T2、T3、T4、T5时MAP显著低于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者T1、T4、T5时MAP显著高于T0时，T2、T3时MAP显著低于T0时，差异均有统计学意义(P<0.05)；T1、T2、T3、T4、T5时观察组患者MAP显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者T1、T2时HR显著低于T0时(P<0.05)，T3、T4、T5与T0时HR比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组患者T1、T2、T3、T4、T5时HR显著高于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；T1、T2、T3、T4、T5时观察组患者HR显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者T1、T2、T3、T4时BIS显著低于T0时(P<0.05)，但T5与T0时BIS比较差异无统计学意义(P>0.05)；T1、T2、T3、T4、T5时2组患者BIS比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者T1、T2、T3、T4、T5时RI显著高于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者T1、T2、T3、T4时RI显著高于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者T5与T0时RI比较差异无统计学意义(P>0.05)。T1、T2、T3、T4、T5时观察组患者RI显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组患者T2、T3、T4、T5时OI显著低于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者T2、T3、T4时OI显著低于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)。T1时2组患者OI比较差异无统计学意义(P>0.05)；T2、T3、T4、T5时观察组患者OI显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者不同时间点MAP、HR、BIS、RI及OI比较

2.2 2组患者各时间点肺部HRCT图像表现结果见图1。术前2组患者肺部HRCT图像未见异常；术后48 h，观察组患者肺部HRCT图像可见轻微“毛玻璃”样改变，对照组患者可见较明显“毛玻璃”样改变，且伴实变影。

A1、A2：观察组患者术前，未见异常；A3、A4：观察组患者术后48 h，双肺下叶基底段呈轻微“毛玻璃”样改变；B1、B2：对照组患者术前，未见异常；B3、B4：对照组患者术后48 h，双肺下叶基底段有较明显“毛玻璃”样改变，且伴实变影；A1、A3、B1、B3为肺窗，A2、A4、B2、B4为纵隔窗。

2.3 2组患者血清IL-10、TNF-α、CC16水平比较结果见表2。T0时2组患者血清IL-10、TNF-α、CC16水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。T0～T5，2组患者血清IL-10水平整体呈升高趋势(F=36.759、5.725，P<0.05)，T3、T4、T5时观察组患者血清IL-10水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；T1、T2时2组患者血清IL-10水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者T4时血清TNF-α水平显著高于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者T0、T1、T2、T3、T5时血清TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组患者T3、T4、T5时血清TNF-α水平显著高于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者T0、T1、T2时血清TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。T0、T1时2组患者血清TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；T2、T3、T4、T5时，观察组患者血清TNF-α水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组患者T3时血清CC16水平显著高于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者T0、T1、T2、T4、T5时血清CC16水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。T3、T4、T5时观察组患者血清CC16水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；T0、T1、T2时2组患者血清CC16水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组患者不同时间点血清IL-10、TNF-α、CC16水平比较

2.4 2组患者不良反应事件与术后吗啡使用情况2组患者均未出现呼吸抑制、心动过缓、低血压等不良反应事件。对照组患者术后给予吗啡(剂量<5 mg)镇痛11例，吗啡使用率为19.6%(11/56)；观察组患者术后均未给予吗啡镇痛，吗啡使用率为0.0%(0/56)；观察组患者术后吗啡使用率显著低于对照组，差异有统计学意义(χ2= 12.198，P<0.05)。

3 讨论

OPCABG已广泛应用于CHD的治疗，但有文献显示，OPCABG术后肺脏相关并发症发生率高达30%，且老年患者居多[6-8]。老年CHD患者常伴有全身器官功能减退，对手术及麻醉的耐受力降低。DEX为一种强效高选择性α2受体激动剂，其独特的药理学特性使其可在不影响呼吸的情况下为手术患者提供“清醒镇静”及镇痛作用，故被视为理想的麻醉辅助性药物之一[9]。近年来研究表明，DEX具有器官保护作用，DEX的肺保护机制可能与其能降低炎症反应[10]、抗氧化应激[11]、抑制细胞凋亡[12]、减轻肺水肿[13]、抑制中性粒细胞聚集[14]和巨噬细胞激活[15]等有关。

CHD患者的心功能普遍较差，存在一定程度的心肌缺血，麻醉诱导过程中的喉镜置入、插管、气腹建立等操作可刺激并产生较强的心血管反应，表现为HR加快、血压升高，心血管意外风险升高等。本研究结果显示，T1、T2、T3、T4、T5时观察组患者MAP、HR、RI显著低于对照组，T2、T3、T4、T5时观察组患者OI显著高于对照组；提示OPCABG术中应用DEX有利于维持患者呼吸及血流动力学稳定。

肺内组织促炎与抗炎介质失调是导致急性肺损伤的重要影响因素。IL-10作为一种重要的内源性“抗炎因子”，IL-10水平降低与肺组织损伤及炎症的发生密切相关。WIEDERMANN等[16]研究发现，哮喘及囊性纤维化等呼吸系统疾病患者支气管肺泡灌洗液中IL-10水平显著低于健康人群，且IL-10水平越低，患者预后越差。GUDMUNDSSON等[17]研究显示，诱导已剔除IL-10基因的小鼠形成过敏性肺炎后会导致严重的肉芽肿炎症反应。陈璐等[18]研究显示，IL-10对单核巨噬细胞中核因子-κB的活化具有抑制作用，并可减少TNF-α、IL-1β等炎症细胞因子的表达与释放。TNF-α具有多种生物学效应，能诱导内皮细胞合成、释放内皮素-1，从而导致内皮受损[19]；还可以增强血管通透性，增加黏附因子的表达，导致中性粒细胞聚集并增强其吞噬能力与脱颗粒作用，同时可激活内皮细胞，增加多种蛋白酶的释放并参与细胞外纤维和基质的分解，从而进一步损害血管内皮细胞[20]。血管内皮受损，通透性增加可导致肺水肿、肺换气功能下降，增加肺部感染概率。研究发现，TNF-α可增加肺组织内中性粒细胞、IL-6水平，减少肺表面活性蛋白A，而在呼吸机相关肺损伤小鼠模型中加入TNF-α拮抗剂可减轻肺部血管内皮损伤，缓解肺水肿[21]。本研究结果显示，T3、T4、T5时观察组患者血清IL-10水平显著高于对照组，T2、T3、T4、T5时观察组患者血清TNF-α水平显著低于对照组；术后48 h，观察组患者肺部HRCT图像可见轻微“毛玻璃”样改变，对照组患者可见较明显“毛玻璃”样改变，且伴实变影；提示DEX有利于提高机体的抗炎能力，抑制炎症反应，减轻肺损伤。

CC16是由细支气管、终末细支气管黏膜的无纤毛柱状上皮细胞Clara分泌产生的一种主要表达于肺组织的特异性蛋白，具有抗炎、免疫调节、抗纤维化等多种生物学活性[22]。肺泡毛细血管屏障的完整性是维持CC16平衡的重要保障，肺损伤导致肺泡毛细血管屏障破坏，大量CC16进入血液，致使血清CC16水平升高，目前普遍认为CC16是急性肺损伤诊断及其损伤程度评估的新型标志物[23]。本研究结果显示，T3、T4、T5时，观察组患者血清CC16水平显著低于对照组，且观察组患者血清CC16水平相对平稳，提示OPCABG术中应用DEX可以减轻肺损伤。另外，2组患者均未出现呼吸抑制、心动过缓、低血压等不良反应事件，观察组患者术后吗啡使用率显著低于对照组，提示DEX并未增加患者不良反应，且具有一定的术后镇痛效果，避免加用吗啡镇痛，更有利于患者术后的恢复。

综上所述，OPCABG术中应用DEX有助于维持患者呼吸及血流动力学稳定，提高机体抗炎能力，抑制炎症反应，减轻肺损伤。