罗沙司他联合蔗糖铁和促红细胞生成素治疗血液透析患者肾性贫血疗效观察

汪丽丽，孙娴静，张馨怡，张启杰，杨宏飞，鄢高亮，王加英

(1.东南大学附属中大医院江北院区肾内科，江苏 南京 211500；2.东南大学附属中大医院江北院区内分泌科，江苏 南京 211500；3.东南大学附属中大医院江北院区心血管内科，江苏 南京 211500；4.东南大学附属中大医院心血管内科，江苏 南京 211500；5.苏州科技城医院肾内科，江苏 苏州 215000)

血液透析(hemodialysis,HD)是将血液引出体外，经过带有透析器的循环装置，清除血液中有害物质与水分的一种手段，临床上常被用于肾脏病的治疗[1]。由于HD是体外操作，容易引发多种并发症和不良反应，若不采取及时有效的预防和治疗，会严重影响患者的健康和生命安全。肾性贫血是HD中常见的并发症，临床上一般采用口服铁剂配合促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的方式治疗，但存在EPO 抵抗、心脑血管不良反应等问题，而且口服铁剂利用率差，患者易出现肠胃不适，而且还可加剧氧化应激反应[2-3]。因此，寻找一种高效低风险的治疗药物是治疗HD患者并发肾性贫血的关键。罗沙司他是一种治疗肾性贫血的新型药物，具有耐受性高、不良反应少等特点[4]。本研究观察了罗沙司他联用蔗糖铁和EPO治疗HD患者肾性贫血的临床效果及对氧化应激的影响，旨在为临床治疗HD患者并发肾性贫血提供新的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年3月至2020年9月于东南大学附属中大医院江北院区进行HD超过3个月且并发肾性贫血的110例患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合肾性贫血诊断标准[5]，血清铁蛋白(serum ferritsn,SF)<300 μg·L-1或转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)<25%，血红蛋白(hemoglobin，Hb)≤90 g·L-1，血细胞比容(hematocrit，Hct)≤27%；(2)2周内未使用过静脉铁剂；(3)血中C反应蛋白<20 mg·L-1；(4)无铁剂过敏史；(5)无严重肝病、哮喘、肿瘤、血液系统疾病、急慢性失血、严重营养不良(血浆白蛋白<25 g·L-1)。排除标准：(1)未按要求完成疗程者；(2)治疗期间发生严重感染、心力衰竭、严重营养不良者；(3)治疗期间因病情需要输血者；(4)不宜继续试验者。随机将患者分为对照组和研究组，每组55例。对照组：男37例，女18例；年龄50～76(63.73±6.35)岁；体质量指数(body mass index，BMI)20.04～29.37(25.47±3.13)kg·m-2；甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)1.11～1.68(1.48±0.13)mmol·L-1；高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)0.86～1.28(1.02±0.12)mmol·L-1；低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)1.42～2.29(1.86±0.37)mmol·L-1；高血压31例，糖尿病25例。观察组：男39例，女16 例；年龄 52～77(64.75±8.60)岁；BMI 21.01～29.43(25.29±2.87)kg·m-2；TG 1.29～1.75(1.51±0.16)mmol·L-1；HDL 1.09～1.11(0.98±0.09)mmol·L-1；LDL 1.32～2.45(1.94±0.42)mmol·L-1；高血压28例，糖尿病27例。对照组与观察组患者的性别、年龄、BMI和TG、HDL、LDL水平及高血压、糖尿病占比比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合郝尔辛基宣言，获医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均知情并签署同意书。

1.2 治疗方法2组患者均采用4008S费森尤斯HD机进行维持性HD治疗，每周2～3 次。对照组患者皮下注射EPO(深圳新鹏生物有限公司，国药准字S20053079)50～100 IU·kg-1，每周3次；蔗糖铁(广东穗康医药有限公司，国药准字H20113004)5～10 mL,每周2～3 次。观察组患者在对照组治疗的基础上给予罗沙司他(珐博进中国医药技术开发有限公司，国药准字H20180024)100 mg，口服，每周3次。2组患者均治疗12周。

1.3 观察指标(1)贫血指标：分别于治疗前及治疗12周后，抽取患者治疗前后清晨空腹静脉血10 mL，应用 7021-血生物化学分光光度分析仪(上海涵飞医疗器械有限公司)，采用氰化高铁血红蛋白测定法检测Hb水平；应用普朗全自动血液细胞分析仪测定Hct;取空腹静脉血 5 mL，3 500～4 000 r·min-1离心10 min分离血清，应用放射免疫双抗原法检测血清SF水平，试剂盒购自北京北方生物研究所，严格按试剂盒说明书步骤进行操作；应用7600型全自动生物化物分析仪测定血清铁含量及总铁结合力，计算TSAT(TSAT=血清铁/总铁结合力×100%)。(2)氧化应激指标：取2组患者治疗前、治疗12周后清晨空腹静脉血10 mL，3 500～4 000 r·min-1离心10 min 分离血清。采用免疫比浊法检测血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平，SOD测定试剂盒购自天料科技有限公司，博科EL10A酶标仪购自济南博鑫生物技术有限公司，严格按试剂盒说明书步骤进行操作；应用分光光度法检测血清谷胱苷肽过氧化物酶(guoboro glycerol peroxidase,GSH-Px)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平，GSH-Px检测试剂盒购自美国Sigma公司，MDA检测试剂盒购自美国Abcam公司，严格按试剂盒说明书步骤进行操作。(3)不良反应：观察并记录2组患者治疗期间消化道不适、肌肉关节疼痛、皮肤瘙痒疼痛等不良反应，计算不良反应发生率(不良反应发生率=不良反应病例数/总例数×100%)。

2 结果

2.1 2组患者贫血相关指标Hb、Hct、SF、TSAT比较结果见表1。2组患者治疗12周后Hb、SF水平及Hct、TSAT均显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，观察组患者Hb、SF水平及Hct、TSAT显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.0.5)。

表1 2组患者治疗前及治疗12周后Hb、SF水平及Hct、TSAT比较

2.2 2组患者氧化应激指标MDA、SOD和GSH-Px比较结果见表2。2组患者治疗12周后血清MDA水平显著高于治疗前，血清SOD和GSH-Px水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，观察组患者血清MDA显著低于对照组，血清SOD和GSH-Px水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者治疗前及治疗12周后血清MDA、SOD和GSH-Px水平比较

2.3 2组患者不良反应比较对照组患者出现消化道不适9例，肌肉关节疼痛7例，皮肤瘙痒疼痛5例，不良反应发生率为38.18%(21/55)；观察组患者出现消化道不适2例，肌肉关节疼痛1例,不良反应发生率为5.45%(2/55)。观察组患者不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(χ2=19.850,P<0.01)。

3 讨论

肾性贫血是HD患者最常见的并发症之一，其机制可能为患者进行HD治疗过程中，因铁的丢失过多或摄入不足而致使体内铁缺乏，进而导致肾性贫血的发生[5-6]。肾性贫血可使患者发生疲惫无力、精神不振、维生素缺乏、炎症反应、营养不良和生长迟缓等,与患者心血管事件、住院率和病死率相关，严重影响患者的康复和生命健康[5,7-9]。因此，应高度重视和纠正HD患者肾性贫血。目前，传统治疗肾性贫血的方法主要是铁剂联合EPO，但铁剂在一定程度上会加重炎症、氧化应激反应、心血管疾病，增加感染的风险，还可加重神经功能障碍[10]。有研究显示，大剂量应用EPO并不能完全纠正肾性贫血[11-12]。因此，寻找一种高效低风险的治疗药物是目前关于HD并发肾性贫血研究的重点。罗沙司他是一种新型低诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂类药物，临床已证实其在改善HD患者肾性贫血方面的有效性和安全性[13]。程红娟等[11]研究结果显示,罗沙司他胶囊治疗维持性HD患者难治性肾性贫血的疗效优于EPO，且不良反应较少，口服便利，安全有效。本研究结果显示，对照组和观察组患者治疗12周后的Hb、Hct、SF、TSAT均显著高于治疗前，且观察组患者治疗12周后的Hb、Hct、SF、TSAT显著高于对照组，证实蔗糖铁联合EPO传统治疗方法和罗沙司他联合蔗糖铁和EPO均能改善患者贫血指标，减轻患者贫血程度，而罗沙司他联合蔗糖铁和EPO较传统治疗方法有更好的抗贫血效果，这与余群青[14]和王培培等[15]研究结果相似。

氧化和抗氧化的平衡是维持人体内环境稳定的必要因素，当机体反应性氧生成增加或清除反应性氧能力降低，导致反应性氧生成和清除失衡时，就会产生氧化应激[16]。SOD和GSH-Px是机体清除体内超氧阴离子自由基的重要生物酶，能催化超氧离子的歧化反应，清除机体氧化反应产生的超氧离子，阻断脂质过氧化作用，当氧化应激增强时，SOD 和GSH-Px相应增加，其水平的降低则提示机体抗氧化能力减弱；MDA是氧化应激中脂质过氧化最终产物，发生氧化应激会使MDA水平升高。文献报道，HD可加重肾脏病患者氧化应激并导致贫血加重，而氧化应激状态可导致患者对EPO治疗产生抵抗[17]；BARGNOUX等[18]研究报道，提高患者红细胞抗氧化应激的能力，可以降低 EPO 使用剂量。别昕等[17]研究发现，绿茶提取物能通过抗氧化应激作用增加机体对外源性EPO 的敏感性以及机体对铁的利用。本研究结果显示，2组患者治疗12周后血清MDA水平显著高于治疗前，血清SOD和GSH-Px水平显著低于治疗前；治疗12周后，观察组患者血清MDA水平显著低于对照组，血清SOD和GSH-Px水平显著高于对照组。说明罗沙司他可显著降低氧化应激中脂质过氧化最终产物MDA，提高清除机体中氧自由基SOD、GSH-Px水平，从而有效改善患者的氧化应激程度，起到一定抗氧化作用。因此，推测罗沙司他可能是通过抑制机体的氧化应激发挥抗肾性贫血作用。

治疗肾性贫血的过程中，蔗糖铁能够有效改善患者的贫血程度和预防铁缺乏，但铁剂导致的胃肠道等的不良反应不容忽视[19-20]。李艳等[21]研究发现，蔗糖铁和EPO治疗HD患者肾性贫血可导致患者发生头晕头疼、恶心呕吐及便秘等不良反应。本研究结果显示，观察组患者出现消化道不适2例，肌肉关节疼痛1例；对照组患者出现消化道不适9例，肌肉关节疼痛7例，皮肤瘙痒疼痛5例；观察组患者不良反应发生率显著低于对照组。本研究结果提示，罗沙司他联合蔗糖铁和EPO治疗HD患者肾性贫血可降低蔗糖铁引发的不良反应。国内外多项研究也已证实，罗沙司他治疗肾性贫血具有较好效果[22-24]。

综上所述，罗沙司他联合蔗糖铁和EPO治疗HD患者肾性贫血的疗效显著，其作用机制可能与其抑制机体氧化应激反应相关，且不良反应较少，患者对此治疗方案有较好耐受性，有利于患者康复。但本研究样本量较少，后续需要扩大样本进行进一步的研究。