氯吡格雷治疗老年冠心病的研究进展

郭建华，李艳玲

邯郸市第一医院老年病二科，河北邯郸056000

近年来，我国心血管病患病率仍处于持续上升阶段，心血管病死亡率仍居首位，大约每5 例死亡中就有2 例死于心血管病[1]，因此心血管病已成为威胁我国人民生命和健康的重大公共卫生问题。在不同类型的心血管病中，冠心病（coronary heart disease，CHD）的死亡率最高，其发病机制主要由于冠状动脉发生粥样硬化病变导致血管狭窄，进而出现心肌缺血、缺氧、坏死等症状，具有高致死率、致残率等特点[2]。2020年公布的《中国心血管健康与疾病报告2019》推算我国冠心病患者有1100 万例，冠心病患病率是城市高于农村地区，但死亡率则是农村地区高于城市[3]。另一方面，冠心病作为以老年人群常见的病症，好发于50岁以上人群，且以男性为主。因此，预防和治疗老年冠心病具有重要临床意义。

目前，根据不同的发病特点和治疗原则可将冠心病分为两大类，即慢性冠状动脉综合征（chronic coronary syndrome，CCS）和急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)[4]。CCS 涵盖除了急性冠脉血栓形成主导的临床表现以外，包括无症状心肌缺血、血管痉挛与微循环病变的冠心病的不同发展阶段[5]，强调冠心病发展的动态过程，共包含6 种临床情况。ACS 主要包括ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛[6]。目前,PCI 作为ACS 最有效的治疗方法，能够开通患者闭塞冠状动脉、解除冠状动脉狭窄,缓解患者的微小心肌损伤（MI）及心绞痛症状,提高心功能,延长生存时间,提高生活质量[7]。由于PCI 术后仍可能出现动脉再狭窄等心血管事件，且存在支架内血栓形成可能，故术后仍需给予抗血小板治疗。

因此，不管何种类型的CHD 综合征都需长期抗血小板治疗药物，以达到预防血小板活化和聚集的目的[8]。其中，氯吡格雷作为主要代表药物之一，是一种血小板ADP 受体拮抗剂，可选择性的抑制二磷酸腺苷(ADP) 活性，阻碍ADP 介导的血小板膜糖蛋白(GP) Ⅱb/Ⅲa 复合物活化以及ADP 与血小板受体的结合，达到抑制血小板聚集、改善血流动力学的目的[9]。但目前国内外鲜有文献对氯吡格雷治疗老年CHD患者慢性冠状动脉综合征和急性冠状动脉综合征进行总结分析。因此，本文通过查阅国内外相关文献，为选择氯吡格雷治疗老年CHD 患者提供有效客观的参考证据。见表1。

表1 氯吡格雷对老年冠心病治疗的影响

1 氯吡格雷对老年冠心病患者慢性冠状动脉综合征治疗的研究进展

最新发布的《2019ESC 慢性冠状动脉综合征诊治指南》指出老年冠心病患者的主要临床特点即表现为慢性冠状动脉综合征[5]。对CCS 患者进行药物治疗的目的是改善缺血症状和预防心血管事件，最佳治疗效果体现在症状控制满意，患者依从性好和不良事件发生率最小化[10]。目前，抗血小板药物阿司匹林仍然是CCS 患者二级预防的基石，而对于ACS 接受经皮冠脉介入治疗（PCI）治疗后的患者以及ACS 未行血运重建的稳定期患者，推荐在阿司匹林基础上合用P2Y12 受体拮抗剂即双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）6 个月，药物选择包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。在双抗服药的时间推荐上，若存在危及生命的严重出血风险，可缩短至1～3 个月；PCI 术后患者若缺血风险高而出血风险不高，可进行长期双联抗栓治疗至1年以上。对于PCI 后合并心房颤动的CCS 患者则需要根据CHA2DS2-VASc评分决定采用阿司匹林、氯吡格雷+抗凝三联治疗亦或氯吡格雷+抗凝治疗。众多文献已证实了P2Y12 受体拮抗剂在CHD 治疗中的重要作用[11]。

1.1 氯吡格雷与阿司匹林联合用药 氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类药物，是一种前体药，经口服吸收后85%被水解成无活性代谢物，受ABCB1 基因编码的P-糖蛋白调控，吸收后85%经羧酸酯酶Ⅰ转化为无活性的氯吡格雷羧酸代谢产物，剩余的15%经肝脏酶系统细胞色素P450 氧化，其活性代谢产物与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12 不可逆结合，阻断由ADP 受体介导的血小板聚集作用，从而发挥抗血小板效应[12]。阿司匹林是一种非甾体抗炎药，不可逆抑制环氧酶COX-1，从而干扰花生四烯酸生成血栓烷A2，发挥抑制血小板的作用，从而延缓血栓形成[13]。二者联合可通过互补途径进一步抑制血小板功能COMMIT研究纳入了中国45852 例未行血运重建的疑似急性心肌梗死患者，在阿司匹林治疗基础上随机联合氯吡格雷或安慰剂治疗4 周，结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林组显著降低患者28 d 缺血事件(死亡、再梗死或卒中) 风险，且不增加严重出血风险[14]。宁观华[15]通过选取78 例冠心病患者，给予部分老年CAD 患者75mg/d 氯吡格雷联合50～100mg/d 阿司匹林治疗，治疗2 周后血浆凝血活酶时间提升，且症状体征明显改善，生活质量得以提升明显。然而，在长期临床实践中也同时发现部分患者存在氯吡格雷抵抗。

1.2 氯吡格雷与替格瑞洛应用比较替格瑞洛是第三代P2Y12受体抑制剂，本身即为不需要代谢活化的活性药，能选择性、可逆性抑制血小板表面P2Y12 受体，通过变构机制阻止G 蛋白介导的信号转导，抑制血小板活化，吸收快，起效迅速。与噻吩并吡啶相比，应用替格瑞洛后血小板恢复时间更短[16]。有研究[17]显示，替格瑞洛可诱导循环内皮功能，抑制血小板储存的炎症介质的释放，调节内皮型NO的生物利用度，降低氧化应激的生物标志物，从而显著调节内皮细胞功能，有助于改善CHD 患者心肌梗死症状。尽管替格瑞洛和氯吡格雷作用于相同的抗血小板靶受体，但与标准氯吡格雷治疗血小板抑制和患者预后试验相比，替格瑞洛显著降低了心肌梗塞，中风或因血管原因导致的死亡。对于这样的结果差异，考虑基于抗血小板作用可能无法简单地解释这种结果差异，因此推测可能存在替格瑞洛的多效性，但目前关于它对冠状动脉微血管功能障碍影响的资料很少。

在出血风险方面，消化道为接受P2Y12 受体抑制剂治疗的患者的常见出血部位[18]。现有多数研究表明，相比于氯吡格雷，替格瑞洛带来的缺血风险降低更大，但通常与出血风险增加相关[19]。因此，氯吡格雷治疗患者出血风险低这一特性，使其成为新型P2Y12 抑制剂治疗过程中出血风险增加时的优选替换治疗药物。同时，对于PCI 合并房颤的大多数患者，出院后应用1 种新型口服抗凝药物加1种P2Y12 受体抑制剂，依据《2018年北美心房颤动患者PCI 术后抗栓治疗共识》推荐优先选用出血风险较低的氯吡格雷[20]。Yang 等[21]关于P2Y12 受体基因多态性（rs7428575 T>G，rs2046934 C>T 和rs3732759 A>G）与冠心病易感性及氯吡格雷治疗冠心病的临床疗效的研究结果表明，氯吡格雷敏感组的冠心病患者的TT 基因型rs2046934 C>T 频率更高，而GG 基因型rs3732759 A>G 的频率更低，统计学分析有显著性差异，提示P2Y12 受体基因rs2046934 C>T和rs3732759 A>G 多态性可能与氯吡格雷治疗冠心病的疗效有关。因此，临床医师在应用氯吡格雷时予以患者基因检测可能有助于个体化用药选择[22]，从而充分评估患者获益与出血风险。

1.3 氯吡格雷与中药联合用药 冠心病具有慢性迁延性和高复发性特点，管理的重点应关注发病前的预防及发病后的康复，而不仅仅限于缓解症状。《稳定性冠心病中西医结合康复治疗专家共识》在西医药物治疗上参考《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》等现行指南[23-24]，同时提出中医药物干预具有“治未病”、“整体观”和“辨证施治”的特色，冠心病属“胸痹”范畴，针对其基本病机，可予以“补气、养血、滋阴、温阳”等。适用人群是稳定性冠心病患者，包括慢性稳定性劳力型心绞痛、急性冠脉综合征后稳定期、无症状型心肌缺血、无症状冠状动脉粥样硬化、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管病性心绞痛患者，即慢性冠状动脉综合征人群。近年来，中成药在冠心病的研究与应用日渐增多，麝香保心丸、通心络胶囊等已被证明对冠心病有良好疗效。多项研究表明，采用中药治疗可以改善心肌缺血程度，改善心肌血供氧供，缓解心绞痛相关症状，且安全性较高。张永勇等[25]等研究86 例PCI 术后患者，对照组术后给予常规治疗,观察组在对照组患者治疗方案的基础上给予通心络胶囊治疗，比较2 组GPⅡb/Ⅲa 复合物、血管内皮素1（ET-1）、NO 水平，结果表明治疗后观察组GPⅡb/Ⅲa 复合物、ET-1 低于对照组，NO 高于对照组，提示通心络胶囊治疗冠心病的临床疗效确切,可有效改善患者血管内皮功能,减少心血管临床事件发生。从中医机理方面，通心络胶囊药物组成包括由人参、水蛭、乳香、冰片、赤芍、全蝎、蜈蚣等12 种中草药制成，具有活血化瘀、通络益气、补气镇痛的效果，能够有效起到降低血小板活化、抗血小板聚集的作用，改善冠心病结局。

2 氯吡格雷对老年冠心病患者急性冠状动脉综合征治疗的研究进展

随着人口老龄化进程的加剧，急性冠状动脉综合征(ACS) 的发病率逐年升高，因此，PCI 作为唯一快速有效的治疗方案被运用在ACS 治疗中。目前，指南推荐ACS 患者PCI 术后应进行为期12 个月的阿司匹林+强效抗血小板药物 (普拉格雷或替格瑞洛) 的双联抗血小板治疗。由于早期ACS 患者血小板反应性较高，在数天内逐渐下降，因此，强效抗血小板药物的最佳获益时间主要在PCI 术后早期,后期最佳效应尚未体现，同时出血风险则相对增加[26]。因此，Sibbing 等[27]通过TROPICAL-ACS 研究发现，将2 610 例ACS 患者作为研究对象,发现早期选择强效双联抗血小板,随后降级为阿司匹林+氯吡格雷可PCI 术后可获得效益最大化。由此，可证明双联抗血小板治疗降级使用可取得最佳疗效。

此外，慢性肾脏病（CKD）已成为ACS 的高危因素，由于合并CKD 的ACS 既存在出血倾向,同时又有高凝状态,因此合理使用抗栓治疗尤为重要。药代动力学证实口服氯吡格雷后,在5 d 内约有50%由尿液排出,因此肾功能不全对氯吡格雷的代谢可能产生重要的影响。研究显示，氯吡格雷的双联抗血小板治疗对肾功正常或轻度受损患者有效,而对肾功能中度以上受损 (e GFR<60 mL/min) 患者疗效不明显[28]。另1 项报告显示,肾功能受损与氯吡格雷诱导的抗血小板作用降低与治疗后高血小板反应发生率增加有关[29]。

2.1 氯吡格雷与阿司匹林联合用药 PCI 术后可能诱导动脉粥样硬化斑块的机械破裂，使血管内皮细胞暴露在血液循环中，从而破坏心脏血管。因此，血小板活化的强度和持久性决定了PCI 术后复发性缺血事件的发生。《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》[30]的PCI 围术期抗栓治疗中提到，目前国内常用的抗血小板药物包括口服阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛及静脉注射替罗非班。在抗血小板预处理中，分别对稳定性冠心病患者，因强化药物治疗下仍有缺血症状及存在较大范围心肌缺血证据、且预判选择PCI或CABG 治疗其潜在获益大于风险时，优先推荐负荷剂量氯吡格雷口服，术后维持3～6 个月或6 个月以上的阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗。而对于非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征及ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），PCI 中优先选择替格瑞洛负荷量，同时予以阿司匹林负荷量，并于术后至少维持1年。但是有研究表明CYP2C19 功能缺失与氯吡格雷治疗中的血小板高反应性相关，会增加接受冠脉支架植入术后患者的血栓性不良事件(心血管死亡、心肌梗死、支架血栓和缺血性卒中) 风险，而替格瑞洛不受此限制，因此，对治疗期高残余血小板反应性患者，替格瑞洛疗效优于高剂量氯吡格雷。

2.2 氯吡格雷与替格瑞洛的应用 2019年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科学会（EACTS）联合更新了《冠心病患者双联抗血小板治疗指南》该指南推荐[24]：不论是STEMI，还是非ST 段抬高型ACS 患者，ESC 指南均推荐PCI 术后双抗方案中P2Y12 受体抑制剂首选替格瑞洛或普拉格雷，无法获得的情况下可选择氯吡格雷[31]。在我国，双抗也已经成为ACS 及PCI 患者抗血小板的标准方案。高艳艳等[32]在一项探讨氯吡格雷与替格瑞洛联合阿司匹林的双联抗血小板治疗对高龄老年ACS 患者的疗效和安全性的研究中发现，替格瑞洛在改善心肌灌注方面优于氯吡格雷,缺血并发症如梗死后心绞痛、严重心律失常和心功能大于Ⅲ级发生率明显低于氯吡格雷，说明替格瑞洛对于高龄老年ACS 患者在改善心肌灌注,降低缺血并发症等方面优于氯吡格雷，但该研究也发现替格瑞洛组总出血、轻度出血发生率明显高于氯吡格雷组。吕中华等[33]选取年龄<60 岁及≥75 岁的ACS 患者416 例，比较“阿司匹林+替格瑞洛”与“阿司匹林+氯吡格雷”两种双抗方案的疗效与出血风险，结果表明“阿司匹林+替格瑞洛”的临床疗效不优于“阿司匹林＋氯吡格雷”，且Ⅰ型出血风险增高；中老年人口服“阿司匹林+替格瑞洛”的出血风险差异无统计学意义，年龄对于服药安全性影响的差异无统计学意义。国外一项对于ACS 患者在阿司匹林联合抗血小板药替格瑞洛或氯吡格雷治疗对比研究结果显示，替格瑞洛的临床获益均优于氯吡格雷，也未增加大出血的风险，但替格瑞洛相关呼吸困难和室性停搏等不良反应增加[34]。笔者考虑不同研究结果的原因可能与选取的研究人群特征不同以及血小板聚集评价方法等不同有关。

中国高龄老年ACS的流行病学资料有限，2005年～2015年资料表明急性心肌梗死（AMI）的平均发病年龄为62～67岁，国内研究显示，随着年龄增加，AMI 患者住院病死率呈指数倍增加[35]。总体而言，高龄老年ACS 患者，由于动脉硬化危险因素、冠状动脉复杂病变、PCI 术中无复流、慢血流、术后缺血事件发生率明显高于非老年患者，因此在PCI 术中及术后用药过程中应给予密切关注。

2.3 氯吡格雷与质子泵抑制剂联合用药 双抗治疗带来的消化道出血并发症是ACS患者PCI术后常见的不良反应之一，这一现象得到国内外学者的广泛重视，研究表明ACS 患者出血风险因素主要包括高龄、女性、现患及既往疾病史(肾功能不全、心房颤动、充血性心力衰竭、糖尿病、卒中以及短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病、高血压)、抗血小板治疗低反应、贫血、低体质量指数等。目前常用质子泵抑制剂(PPIs) 预防和治疗双抗相关消化道出血。PPIs 可以选择性地抑制体内H+/K+-ATP 酶活性和酸的分泌,为止血创造稳定的胃酸环境,降低再出血率[36]。

在PPIs 与氯吡格雷联合使用时，综合药动学及药效学研究发现，PPIs 可能会产生竞争性抑制作用，影响氯吡格雷代谢中CYP2C19，从而减少氯吡格雷的抗血小板活性,一定程度上可能影响氯吡格雷的治疗效果[37]。因此，应当使用合理剂量的PPIs，以避免氯吡格雷药效降低。

3 小结

综上，氯吡格雷是P2Y12 受体抑制剂的代表药物之一，其药物机理是通过选择性抑制ADP 与血小板结合而达到抗栓效果。目前，对于冠心病患者，包括CCS 和ACS，依据不同的临床情况，单用或联合应用氯吡格雷的治疗方案均受到国内外冠心病诊治指南推荐。现有临床研究充分表明氯吡格雷可以起到抗血小板聚集以及减少心血管不良事件的重要作用，并可与中成药联合应用，具有重要的临床价值。对于高龄老年冠心病患者，尤其应注意其临床复杂性，关注抗血小板治疗获益和出血平衡，同时，应注意长期服用氯吡格雷易带来的消化道溃疡等胃肠道疾病，从而避免不必要的疾病产生。